滞蛋白 2; CUL2

HGNC 批准的基因符号：CUL2

细胞遗传学位置：10p11.21 基因组坐标（GRCh38）：10:35,008,551-35,127,006（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

基普雷奥斯等人（1996） 鉴定了一个保守的基因家族，命名为 滞蛋白s，在线虫中至少有 5 个成员，人类中有 6 个成员，酿酒酵母中有 3 个成员。人类 CUL2 是线虫 cul2 的直系同源物。 Michel 和 Xiong（1998） 鉴定了人类 CUL2 cDNA，并报道预测的蛋白质长度为 745 个氨基酸。

暂停等人（1997） 报道人类和线虫 cul2 的蛋白质序列有 45% 相同。他们利用免疫荧光表明 CUL2 是一种胞质蛋白，可通过 VHL（608537） 转运至细胞核。

▼ 基因功能

暂停等人（1997） 和 Lonergan 等人（1998） 发现 CUL2 在体外和体内与三聚体 VHL-伸蛋白 B（600787）-伸蛋白 C（600788） 或 VBC 复合物特异性结合。这种关联被 VHL 突变破坏，破坏了 伸蛋白 结合。 VHL 中近 70% 的自然发生的致癌突变会消除 伸蛋白 结合，这表明与 伸蛋白-CUL2 复合物的结合有助于 VHL 抑制体内肿瘤生长的能力。暂停等人（1997） 认为 CUL2 是候选肿瘤抑制基因，正如 CUL1（603134） 所提出的那样。罗纳根等人（1998） 证明 VBC-CUL2 复合物的形成与 VHL 对缺氧诱导的 mRNA 的调节有关。他们基于 伸蛋白 C 和 CUL2 与 SKP1（601434） 和 CUL1 的相似性提出了这种调节的模型，这些相似性已在酵母中显示出形成针对特定蛋白质进行泛素依赖性蛋白水解的复合物。

在秀丽隐杆线虫中，DeRenzo 等人（2003） 发现 Cul2 是早期卵裂球体细胞中一类 RNA 结合种系蛋白降解所需的几种蛋白之一。

UBXN7（616379） 介导 p97 ATPase（VCP; 601023） 与转录因子 HIF1A（603348） 的相互作用，HIF1A（603348） 在常氧细胞中被 E3 连接酶 CRL2 主动泛素化，CRL2 由 CUL2、RBX1（603814）、伸蛋白 B 组成，通过免疫沉淀分析，Bandau 等人（2012） 表明 UBXN7 以不依赖泛素化的方式与 CUL2 相互作用，从而允许 HIF1A 的积累。 UBXN7 优先与在 lys689 和 lys719 处被 neddylated 的 CUL2 相互作用。突变分析表明，NEDD8（603171） 修饰后，UBXN7 的中心泛素相互作用基序（UIM） 对于与 CUL2 相互作用是必需的。 UBXN7 的过度表达导致 HIF1A 以 UIM 依赖性方式积累。班多等人（2012） 提出，UBXN7 以 neddylated 形式封存 CUL2，负向调节 CRL2 复合物的泛素连接酶活性。他们认为，UBXN7 对 CUL2 的隔离也可能阻止除 p97 之外的泛素受体向核 HIF1A 的募集。

▼ 基因结构

克利福德等人（1999）表明CUL2基因包含21个外显子，范围在50和570 bp之间，由20个内含子分隔，这些内含子在剪接位点遵循通常的GT/AG规则。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Clifford 等人（1999） 将 CUL2 基因对应到 10p11.2-p11.1，据报道该区域在多种形式的人类癌症（包括非透明细胞肾细胞癌）中显示出杂合性丢失（LOH）。

▼ 分子遗传学

克利福德等人（1999） 可以证明在分析的 89 例散发性肾细胞癌中没有致病性 CUL2 突变。

为了检查 CUL2 是否在嗜铬细胞瘤发病机制中发挥作用，Durr 等人（1999） 分析了一系列 26 个不同的肿瘤样本，以了解 CUL2 基因编码片段的突变。除了 1 个具有半合子基因缺失的散发性肿瘤外，他们没有发现 CUL2 中存在体细胞致病性突变。作者还在该基因中发现了 3 个新的多态性。与对照组相比，IVS5-6C/T 和 2057G/A 两种变异在嗜铬细胞瘤患者中出现过多（P 分别小于 0.005 和 P 小于 0.01）。尽管这些发现表明 CUL2 在嗜铬细胞瘤的发病机制中并不起主要作用，但作者得出的结论是，需要进一步的研究来确定表观遗传机制是否参与其在 VHL 相关肿瘤中的失活，以及过度表达的等位基因在嗜铬细胞瘤中的潜在作用。嗜铬细胞瘤组。