RAS 蛋白激活剂样 1; RASAL1

RAS-GTP 酶激活蛋白样； RASAL
RASGAP1-LIKE

HGNC 批准的基因符号：RASAL1

细胞遗传学位置：12q24.13 基因组坐标（GRCh38）：12:113,099,278-113,136,756（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

小 GTP 酶的 Ras 超家族在多种细胞信号传导途径的调节中发挥着重要作用。这些小 GTP 酶的 GTP 酶活性受到 GTP 酶激活蛋白（GAP） 的刺激，导致 GTP 酶从活性 GTP 结合形式转化为非活性 GDP 结合形式。 Allen 等人通过使用含有 GAP 共有序列的探针筛选人类额叶皮层 cDNA 文库（1998） 分离出编码新型 RasGAP 的 cDNA，他们将其称为 RASAL。预测的 804 个氨基酸的 RASAL 蛋白与小鼠 Rasal 蛋白有 87% 相同，其 cDNA 也由 Allen 等人分离（1998）。 RASAL 包含 2 个 N 端 C2 结构域，与蛋白激酶 C 的 C2 调节区（例如 600448）相似，还有一个中央保守的 GAP 相关结构域和一个 C 端 血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域，所有这些都是 RASAL 的特征。 RasGAP 蛋白的 GAP1 亚家族。 Northern印迹分析表明，人RASAL在有限数量的组织中以3至3.3kb的转录本表达，其中在成人脑、甲状腺和肾上腺中表达最高。原位杂交检测到小鼠甲状腺滤泡细胞以及肾上腺髓质和肾小球带内的 Rasal mRNA。

Jin 等人使用 RT-PCR（2007） 发现 RASAL 在几乎所有检查的正常组织中以不同水平表达。

▼ 基因功能

金等人（2007） 指出RASAL 是Ca（2+） 调节的GAP。通过检查基因表达数据库，他们发现 RASAL 表达在不同来源的肿瘤中下调，包括脑、皮肤、膀胱、头部和颈部。 RT-PCR 分析显示多种肿瘤细胞系中 RASAL 表达显着降低，甲基化特异性 PCR 表明 RASAL 下调是由于 CpG 甲基化所致。具有催化活性的 RASAL 的表达通过 RAS 失活来抑制肿瘤细胞的生长。

伤口修复期间的成纤维细胞激活是自发可逆的，而与纤维化相关的成纤维细胞激活是病理性持续的。柏克德等人（2010） 发现去甲基化剂 5-prime azacytidine 可抑制小鼠实验性肾纤维化的进行性纤维化和肾衰竭。在纤维化的人肾成纤维细胞中，体外 5-prime 氮胞苷使 I 型胶原蛋白（参见 COL1A1；120150）和 α-平滑肌肌节蛋白（ACTA2；102620）的增殖和表达正常化。全基因组甲基化筛选在纤维化原代人成纤维细胞中而非正常原代人成纤维细胞中甲基化的 12 个基因中鉴定出了 RASAL1。柏克德等人（2010） 指出小鼠 Rasal1 的启动子区域具有与人 RASAL1 的启动子区域相似的 CpG 岛。利用肾纤维化小鼠模型，他们发现 Rasal1 的甲基化与 Rasal1 表达的抑制相关，而 Rasal1 的表达与 Ras 过度活跃呈负相关。 Ras 活性的抑制在很大程度上改善了小鼠模型中的肾纤维化，正如 Dnmt1 +/- 小鼠中 DNA 甲基转移酶-1（Dnmt1; 126375） 的单倍体不足一样。染色质免疫沉淀测定证实，Dnmt1 在纤维化小鼠肾脏中结合 Rasal1 DNA，但在正常对照肾脏中则不然。柏克德等人（2010） 得出结论，通过启动子甲基化沉默 RASAL1 表达会导致 RAS 过度激活，从而导致肾纤维化。

▼ 测绘

艾伦等人（1998） 通过辐射杂交作图将 RASAL1 基因定位于染色体 12q23-q24。