H4 成簇组蛋白 3； H4C3
组蛋白基因簇 1，H4 组蛋白家族，成员 C； HIST1H4C
组蛋白基因簇 1，H4C
HIST1 集群，H4C
H4组蛋白家族，成员G； H4FG
H4/G
HGNC 批准的基因符号：H4C3
细胞遗传学位置：6p22.2 基因组坐标（GRCh38）：6:26,103,933-26,104,337（来自 NCBI）
有关组蛋白、组蛋白基因簇和 H4 组蛋白家族的背景信息，请参见 HIST1H4A（602822）。
▼ 克隆与表达
通过基因组序列分析，Marzluff 等人（2002） 鉴定了小鼠和人类的 HIST1H4C 基因。所有小鼠和人类 H4 基因（包括 HIST1H4C）都编码相同的蛋白质。
▼ 测绘
通过分析来自染色体 6p21.3 的 YAC 重叠群，Albig 等人（1997） 表征了 35 个组蛋白基因簇，包括 H4/g。
通过基因组序列分析，Marzluff 等人（2002） 确定染色体 6p22-p21 上的组蛋白基因簇，称为组蛋白基因簇-1（HIST1），包含 55 个组蛋白基因，包括 HIST1H4C。
▼ 基因功能
有关 H4 组蛋白的功能信息，请参阅 HIST1H4A（602822）。
▼ 分子遗传学
Tessadori 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有 Tessadori-Bicknell-van Haaften 神经发育综合征 1（TEBIVANED1; 619758） 的患者中（2017） 鉴定了影响 HIST1H4C 基因中高度保守残基的杂合错义突变：K92Q（602827.0001） 和 K92R（602827.0002）。这些突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，在一名患者中从头发生，并且遗传自未受影响的父亲，而他的父亲则与另外两名患者（这两名患者是同胞）存在嵌合体。对患者成纤维细胞的研究表明，突变蛋白被整合到核小体中，但突变组蛋白 H4 分子的部分中不存在 K92 上的乙酰化和泛素化等翻译后标记。对患者成纤维细胞的 RNA-seq 分析显示多个基因的差异表达，包括组蛋白基因和参与染色体组织、DNA 包装的基因以及许多细胞周期相关基因。
泰萨多里等人（2022） 在 3 名不相关的 TEBIVANED1 男性患者（P4-P6） 中发现了 H4C3 基因（602827.0001） 中的从头杂合 K91Q 突变。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。该变体位于蛋白质的 C 端结构域。斑马鱼胚胎中突变的表达引起严重的发育缺陷，表明它是致病性的。作者假设存在显性效应。发现另外三个患有类似神经发育障碍的个体（P1-P3）携带影响核心球状结构域（P32A 和 P32L）中相同保守残基的从头杂合变异。这两种变体都不存在于 gnomAD 数据库中。然而，P32A 变体在斑马鱼胚胎中的表达仅诱导一些发育缺陷，与野生型相比，这些缺陷并未达到显着水平；未进行 P32L 的功能研究。
▼ 动物模型
泰萨多里等人（2017） 发现斑马鱼中 HIST1H4C K92Q 和 K92R 突变的表达导致严重的胚胎发育缺陷，包括大脑和眼睛发育不良、体轴生长缺陷和尾巴畸形。这些发现概括了在携带突变的患者中观察到的一些特征。对突变胚胎的分析显示，双链 DNA 断裂积累、基因组不稳定、头部和尾部细胞凋亡和核碎片增加，以及细胞周期进程被破坏。与对照组相比，还有证据表明 H4K92 乙酰化和泛素化异常。研究结果表明组蛋白 H4K92 在早期胚胎发育中发挥着重要作用。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 TESSADORI-BICKNELL-VAN HAAFTEN 神经发育综合症 1
H4C3、LYS92GLN
Tessadori 等人对一名患有 Tessadori-Bicknell-van Haaften 神经发育综合征 1（TEBIVANED1; 619758） 的 9 岁女孩（患者 1）进行了研究（2017） 鉴定了 H4C3 基因中的从头杂合 c.274A-C 颠换，导致高度保守残基处的 lys92 至 gln（K92Q） 取代。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的。对患者成纤维细胞的分析显示突变组蛋白 H4 分子中 K92 的翻译后修饰被破坏，以及参与组蛋白动力学和细胞周期进展的基因差异表达的 RNA-seq 证据（作者将此变体报告为 LYS91GLN，指出“对于组蛋白，翻译过程中掺入的 N 端蛋氨酸残基被切除，导致氨基酸数发生 -1 变化。”）
泰萨多里等人（2022） 在 H4C3 基因中发现了一个从头杂合的 c.274A-C 颠换（c.274A-C, NM_003542.4），导致 3 名不相关的 TEVANED1 男性患者（P4-P6） 发生 K91Q 突变。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。该变体位于蛋白质的 C 端结构域。斑马鱼胚胎中突变的表达引起严重的发育缺陷，表明它是致病性的。作者假设存在显性效应。患者整体生长不良、肌张力低下、整体发育迟缓和畸形特征。其中两人患有自闭症谱系障碍。
.0002 TESSADORI-BICKNELL-VAN HAAFTEN 神经发育综合症 1
H4C3，LYS92ARG
Tessadori 等人在 2 名患有 Tessadori-Bicknell-van Haaften 神经发育综合征 - 1（TEBIVANED1; 619758） 的同胞中（患者 2 和 3）（2017） 鉴定了 H4C3 基因中的杂合 c.275A-G 转变，导致高度保守残基处的 lys91 到 arg（K91R） 取代。该突变遗传自未受影响的父亲，他是该突变的嵌合体。对患者成纤维细胞的分析显示突变组蛋白 H4 分子中 K91 的翻译后修饰被破坏，以及参与组蛋白动力学和细胞周期进展的基因差异表达的 RNA-seq 证据。 3号患者在婴儿期早期死于多器官衰竭（作者将此变体报告为 LYS91GLN，指出“对于组蛋白，翻译过程中掺入的 N 端蛋氨酸残基被切除，导致氨基酸数发生 -1 变化。”）
