X射线修复交叉互补3； XRCC3
X 射线修复，补充缺陷，中国仓鼠，3
HGNC 批准的基因符号：XRCC3
细胞遗传学位置：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:103,697,617-103,715,451（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
对诱变剂敏感的 CHO 系 irs1SF 最初是基于对电离辐射过敏而分离出来的，并被发现其染色体不稳定，并且对多种 DNA 损伤剂交叉敏感：紫外线（UV） 辐射、甲磺酸乙酯、喜树碱和交联剂丝裂霉素C、顺铂、氮芥和美法仑。特布斯等人（1995） 克隆了人类 cDNA 序列，该序列校正了 irs1SF 的 X 射线和交联敏感性以及自发染色体畸变。
▼ 基因功能
刘等人（1998） 表明 XRCC3 直接与 RAD51（179617） 相互作用，并且可能在重组修复过程中与 RAD51 合作。
马森等人（2001） 发现针对 RAD51C（602774） 的抗体可将 XRCC2 与 HeLa 细胞裂解物中的 RAD51C 形成内源复合物共免疫沉淀。复合物的凝胶过滤表明蛋白质之间形成了异二聚体。 Liu 等人使用共沉淀和多重下拉分析（2002）证实了这些蛋白质之间的相互作用。他们还发现 RAD51 与 XRCC3 共沉淀，表明 RAD51 可以存在于 XRCC3、RAD51C 和 RAD51 的三聚复合物中。
布伦尼曼等人（2002） 发现 XRCC3 突变细胞表现出根本改变的同源重组（HR） 产物谱，基因转换束长度增加、不连续束频率增加以及与 HR 相关的频繁局部重排。这些结果表明，XRCC3 的功能不仅限于 HR 起始，还可能通过稳定异源双链 DNA 延伸到 HR 中间体形成和解析的后期阶段。结果进一步表明，HR 缺陷不仅可以通过未能启动 HR（导致非同源修复）来促进基因组不稳定，还可以通过 HR 中间体的异常加工来促进基因组不稳定。作者认为，这两种机制都可能导致 HR 缺陷细胞的癌变。
威尔逊等人（2008） 发现 XRCC3、BRCA2（600185）、FANCD2（227646） 和 FANCG（602956） 在 FANCG 磷酸化后通过多个成对相互作用形成复合物。他们提出，至少由这 4 种蛋白质组成的复合物可以促进受损 DNA 的同源重组修复。
Sage 等人使用蛋白质印迹分析（2010） 发现人类细胞系中 RAD51、RAD51C 和 XRCC3 的线粒体水平因氧化应激和弱电离辐射而增加。免疫沉淀分析表明，氧化应激增加了 RAD51 与线粒体 DNA（mtDNA） 的相互作用。氧化应激通常会增加 mtDNA 拷贝数；然而，敲低 RAD51、RAD51C 或 XRCC3 会抑制这种应激反应，并导致 mtDNA 拷贝数减少。圣人等人（2010） 得出结论，同源重组途径的蛋白质是维持线粒体基因组所必需的。
▼ 测绘
特布斯等人（1995） 通过荧光原位杂交和 Southern blot 杂交与来自 2 个孤立杂交克隆组的基因组 DNA，将 XRCC3 基因定位到人类染色体 14q32.3。
▼ 分子遗传学
暴露于紫外线辐射是发生恶性黑色素瘤的主要危险因素。紫外线辐射引起的 DNA 损伤被认为在致癌过程中发挥着重要作用。在一项 DNA 修复基因多态性与恶性黑色素瘤发展之间关联的研究中，Winsey 等人（2000） 研究了 125 名患有恶性黑色素瘤病变或分期表明复发或转移性疾病高风险的个体。他们发现 XRCC3 基因外显子 7 中位置 18067 的 T 等位基因的存在与黑色素瘤（CMM6; 613972） 的发展显着相关（p = 0.004; 比值比, 2.36; 相对风险, 1.74）。
库舍尔等人（2002） 在一项基于人群的乳腺癌病例对照研究中进行了遗传关联研究，分析了涉及 DNA 修复的 7 个基因的多态性。对于 XRCC3，有证据表明 4 种常见单倍型和 4 种似乎是通过重组产生的罕见单倍型。 XRCC3 中 2 个多态性的基因型频率在病例和对照之间存在差异：T241M（600675.0001；P = 0.015）和核苷酸 17893 处的 IVS5 A-G（600675.0002；P = 0.008）。 M241 纯合子携带者与乳腺癌风险增加相关。两种单倍型 AGC 和 GGC 与乳腺癌风险的非显着降低相关，而罕见的 GAT 单倍型与乳腺癌风险显着增加相关。作者假设 DNA 修复效率的变异可能会改变乳腺癌风险。
▼ 动物模型
在国际小鼠表型联盟（IMPC） 创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016） 发现人类 XRCC3 小鼠同源物的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，6
XRCC3、THR241MET
温西等人（2000） 发现 XRCC3 基因外显子 7 中核苷酸 18067 处的 T 等位基因与皮肤恶性黑色素瘤易感性之间存在关联（613972）。预计 18067C-T 转变会导致 XRCC3 蛋白中的 thr 到met 取代。
.0002 乳腺癌，易感性
XRCC3、IVS5、A-G、-14
库舍尔等人（2002） 在一项基于人群的乳腺癌（参见 114480） 病例对照研究中进行了遗传关联研究，分析了涉及 DNA 修复的 7 个基因的多态性。 XRCC3 基因中 2 个多态性的基因型频率在病例和对照之间存在差异：T241M（600675.0001；P = 0.015） 和核苷酸 17893 处的 IVS5 A-G（p = 0.008）。
