溶质载体家族 25（线粒体载体、柠檬酸盐转运蛋白），成员 1； SLC25A1

SOLUTE CARRIER 家族 20，成员 3，前； SLC20A3，前
三羧酸盐转运蛋白，线粒体
柠檬酸转运蛋白； CTP
SCHEGGIA，果蝇，同源物；SEA

HGNC 批准的基因符号：SLC25A1

细胞遗传学位置：22q11.21 基因组坐标（GRCh38）：22:19,175,581-19,178,736（来自 NCBI）

▼ 说明

线粒体三羧酸转运蛋白（也称为柠檬酸转运蛋白，或 CTP）负责柠檬酸穿过线粒体内膜的运动（Kaplan 等，1993）。

▼ 克隆与表达

Kaplan 等人使用 PCR 扩增的 CTP cDNA 片段（1993）分离并测序了编码整个CTP多肽的cDNA克隆。他们发现 CTP 与其他线粒体转运蛋白具有相同的特定序列基序。对大鼠和人类基因组 DNA 的 Southern 印迹分析表明存在与三羧酸转运蛋白相关的多个序列。

GRAIL 分析（基因识别和分析互联网链接；Uberbacher 和 Mural，1991）是一种计算算法，部分设计用于区分编码区和非编码区并将预测的外显子组装成基因。通过使用 DiGeorge 关键区域（DGCR）的基因组序列进行数据库搜索，Goldmuntz 等人（1996）在 GRAIL 预测外显子簇的同一区域中发现了与啮齿动物线粒体三羧酸转运蛋白的相似性。线粒体三羧酸转运蛋白 CTP 是一种线粒体跨膜蛋白，预计具有 6 个疏水性跨膜 α 螺旋和 5 个插入的亲水片段。戈德蒙茨等人（1996）克隆了啮齿动物CTP的人类同源物并确定了其基因组结构和表达模式。人类成人组织的 Northern 印迹显示，在许多组织中都有丰富的表达，包括肝脏、睾丸、卵巢和肠道，但在大脑、骨骼肌或肺中却没有。他们还在胎儿脑、肺、肝脏和肾脏中检测到相对较高的表达。该基因也被标记为SLC20A3。

雅科巴齐等人（1997）确定人类柠檬酸转运蛋白基因的开放解读码组编码 298 个氨基酸的成熟蛋白质和 13 个氨基酸的前序列，有助于将蛋白质靶向线粒体。还确定了 2 个人类假基因的序列。

▼ 基因结构

雅科巴齐等人（1997）发现人类 CTP 基因分布在 2.8 kb 的 DNA 上，分为 8 个外显子。 7 个内含子中的 6 个位于编码 CTP 膜外环而非跨膜片段的序列内。

▼ 测绘

海斯特坎普等人（1995）将人类 CTP 基因定位于 22q11 的 DiGeorge 关键（或染色体）区域（DGCR）（188400）。基于与先前分离的大鼠线粒体柠檬酸转运蛋白基因的高度同源性，它被认为代表人类CTP基因。作者推测，尽管人类 CTP 的半合子似乎不太可能在 DiGeorge 综合征和腭心面综合征（VCFS; 192430）的发展中起主要作用，但这种半合子可能会导致患者的智力缺陷。

戈德蒙茨等人（1996）使用 GRAIL 将人类 CTP 基因对应到 DGCR 内的 22q11，该区域大约 1.2 Mb，包含估计 30 个基因。

斯托菲尔等人（1996）通过分析一组人类/仓鼠体细胞杂交体中的分离，将 SLC20A3 基因对应到 22 号染色体。通过荧光原位杂交确认并细化至 22q11.21。

▼ 基因功能

莫西亚诺等人（2009）表明 Sea（SLC25A1 的果蝇直系同源物）的突变会损害柠檬酸盐从线粒体到细胞质的转运。 Sea 表达的抑制导致有丝分裂细胞中广泛的染色体断裂，并诱导 ATR（601215）依赖性细胞周期停滞，与整体组蛋白乙酰化的急剧减少相关。在用短干扰RNA（siRNA）处理的人类原代成纤维细胞中，SLC25A1的缺失也会导致染色体断裂和组蛋白乙酰化缺陷，这表明SLC25A1在染色体完整性调节中具有进化保守的作用。

▼ 分子遗传学

D-2- 和 L-2-羟基戊二酸合并尿症

诺塔等人（2013）鉴定了 12 名合并 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿症的患者以及 SLC25A1 纯合或复合杂合错义、无义和移码突变。值得注意的是，密码子 282 处的精氨酸似乎是突变的热点，如 arg-to-gly（190315.0001）、arg-to-cys（190315.0002）和 arg-to-his（190315.0003）的患者；Edvardson 等人， 2013）已经报道了该位置的突变。

突触前先天性肌无力综合征 23

Chaouch 等人在 2 名成年同胞中，由近亲白人父母所生，患有先天性突触前肌无力综合征 23（CMS23; 618197）（2014）鉴定了 SLC25A1 基因中的纯合错义突变（R247Q; 190315.0007）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。酵母的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致转运活性降低，尽管存在残留活性。患者成纤维细胞显示正常的线粒体含量和形态。所有这些特征都与较温和的总体表型和尿羟基戊二酸的正常水平一致。

通过 CMS23、Balaraju 等人分别对印度、希腊和巴基斯坦种族的 3 个不相关先证者进行全外显子组测序（2020）鉴定了先前报道的 SLC25A1 基因中 R247Q 突变的纯合性。单倍型分析表明 R247Q 是一种复发突变，而不是始祖突变。

Al-Futaisi 等人在 3 个患有 CMS23 的阿拉伯家庭中，各有 3 个同胞（2020）鉴定了 SLC25A1 基因错义突变的纯合性：2 个家族中的 R247Q 突变和 1 个家族中的 D69Y 突变（190315.0008）。这些突变是通过结合自合性作图和全外显子组测序来鉴定的，并与家族中的疾病分开。未进行功能研究。

▼ 动物模型

查乌奇等人（2014）发现斑马鱼胚胎中 slc25a1 直系同源物的吗啡啉敲低会导致尾部形态改变、游泳受损、水肿和心脏发育异常。组织学研究显示肌肉形态正常，但神经肌肉接头（NMJ）异常，运动轴突末端短，突触形成不完整，与突触前缺陷一致。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿合并
SLC25A1、ARG282GLY

Nota 等人在患有 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿症（D2L2AD; 615182）的女性中（2013）鉴定了 SLC25A1 基因外显子 9 中核苷酸 844 处的纯合 C 至 G 颠换，导致密码子 282（R282G）处的精氨酸至甘氨酸取代。

.0002 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿合并
SLC25A1、ARG282CYS

Nota 等人在一名 4 个月大时死于 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿症（D2L2AD; 615182）的男性中（2013）鉴定了 SLC25A1 基因外显子 9 中核苷酸 844 处的 C 到 T 转换的纯合性，导致密码子 282（R282C）处的 arg 到 cys 取代。

.0003 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿合并
SLC25A1、ARG282HIS

Edvardson 等人在一名患有 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿症（D2L2AD; 615182）的 18 个月大女孩中，她的父母为非近亲德系犹太人（2013）鉴定了 SLC25A1 基因中 2 个错义突变的复合杂合性。一种是 C-T 转变，导致 arg282-to-his（R282H）取代；另一个是 C 到 T 的转变，导致 gly130 替换为 asp（G130D；190315.0004）。在 1,032 名德系犹太人对照中，有 3 人为 R282H 突变杂合子。在 1,032 名德系犹太人对照中未发现 G130D 突变。这两种突变都发生在跨膜螺旋中高度保守的残基处，与对照相比，转染相应突变的酵母显示出严重的生长缺陷，表明 SLC25A1 功能受损。对相应酵母变体的进一步动力学研究表明，突变导致转移活性降低。

.0004 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿合并
SLC25A1、GLY130ASP

Edvardson 等人讨论了 SLC25A1 基因中的 gly130-to-asp（G130D）突变，该突变在 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿症（D2L2AD; 615182）患者的复合杂合状态下被发现（2013），参见 190315.0003。

.0005 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿合并
SLC25A1、821C-T

Nota 等人在 3 名合并 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿症（D2L2AD; 615182）的患者中（2013）鉴定了 SLC25A1 基因中核苷酸 821 处的 C-T 转变，导致剪接供体位点的引入、mRNA 中的 2-bp 缺失以及蛋白质水平的移码（Ala274IlefsTer24）。 2例来自近亲家庭的患者出现纯合性突变；在第三位患者中，在复合杂合性中发现了 10 bp 缺失的突变（190315.0006）。在一名纯合子患者的成纤维细胞中，SLC25A1 水平降低；诺塔等人（2013）认为这可以通过产生一些真实的剪接蛋白来解释，或者，因为移码发生在 C 末端，该蛋白仍然可以被免疫检测到，但降解率更高。

.0006 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿合并
SLC25A1、10-BP DEL、NT517

在患有 D-2- 和 L-2- 羟基戊二酸尿症（D2L2AD; 615182）的患者中，Nota 等人（2013）在 SLC25A1 基因（c.517_526del）的外显子 5 中发现了一个 10 bp 的缺失，导致密码子 173 处的精氨酸到甘氨酸的替换以及导致提前终止的移码（Arg173GlyfsTer2）。该患者是移码突变和 821C-T 突变（190315.0005）的复合杂合子。

.0007 先天性肌无力综合征，23 ，突触前
SLC25A1、ARG247GLN

Chaouch 等人在 2 名成年同胞中，由近亲白人父母所生，患有先天性突触前肌无力综合征 23（CMS23; 618197）（2014）在 SLC25A1 基因的外显子 7 中鉴定出纯合 c.740G-A 转换（c.740G-A, NM_005984），导致跨膜螺旋 5 中高度保守的残基处 arg247 至 gln（R247Q）取代该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。酵母的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致转运活性降低，尽管存在残留活性。一名患者的细胞显示出蛋白质水平升高，这可能是一种补偿效应。患者成纤维细胞显示正常的线粒体含量和形态。所有这些特征都与较温和的总体表型和尿羟基戊二酸的正常水平一致。

通过 CMS23、Balaraju 等人分别对印度、希腊和巴基斯坦种族的 3 个不相关先证者进行全外显子组测序（2020）鉴定了 SLC25A1 基因中 R247Q 突变的纯合性。单倍型分析表明 R247Q 是一种复发突变，而不是始祖突变。

Al-Futaisi 等人的 2 个阿拉伯近亲家庭各有 3 个患有 CMS23 的同胞（2020）鉴定了 SLC25A1 基因中 R247Q 突变的纯合性。通过自合性作图和全外显子组测序鉴定出的突变与家族中的疾病分离。

.0008 先天性肌无力综合症，23 ，突触前
SLC25A1、ASP69TYR

Al-Futaisi 等人在来自阿拉伯近亲家庭的 3 名患有先天性突触前肌无力综合征 23（CMS23; 618197）的同胞中（2020）鉴定了 SLC25A1 基因中 c.205G-T 颠换（c.205G-T，NM_005984）的纯合性，导致 asp69 到 tyr（D69Y）取代。该突变通过自合性作图和全外显子组测序的结合鉴定，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。接受测试的 1 名同胞的尿液有机酸正常。未进行功能研究。