成釉不全，IG 型; AI1G

牙釉质肾综合征； ERS
牙釉质-肾-牙龈综合征
成釉不完全、发育不全，伴有肾钙质沉着症
釉质发育不全和牙龈纤维瘤病综合征； AIGFS

IG 型釉质生成不全症（AI1G），也称为釉质肾综合征（ERS），是由染色体 17q24 上的 FAM20A 基因（611062）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

IG型釉质生成不全症，也称为牙釉质肾综合征，其特征是乳牙和次牙列牙釉质发育不全、牙髓结石、次牙列萌出延迟或失败、牙龈过度生长和肾钙质沉着症。血液化学分析通常是正常的，肾脏超声检查发现的肾钙质沉着症可能要到晚年才会出现（Wang 等人的总结，2013）。

▼ 临床特征

MacGibbon（1972）报道了一对兄妹患有牙釉质缺失、肾钙质沉着症和钙代谢明显正常的情况。卢宾斯基等人（1985）还描述了一位受影响的兄弟姐妹，年龄分别为 11 岁和 9 岁。父母没有血缘关系。终生夜间遗尿、进行性点状肾钙质沉着症以及“静息时”钙和磷酸盐排泄减少；急性负荷后，除了牙釉质缺失之外，还有其他特征。 Lubinsky 等人建议，血清骨钙素增加，尿 δ-羧基谷氨酸减少（1985）维生素 K 依赖性钙结合蛋白的异常，尽管作者认识到上述发现可能代表继发性变化。

Witkop 和 Sauk（1976）以及 Witkop（1988）描述了一种常染色体隐性遗传的牙釉质发育不全，其中牙齿表面粗糙、呈颗粒状、呈浅黄棕色。相邻牙齿之间没有接触，也没有牙釉质的放射学证据。许多牙齿未萌出并且部分被牙槽吸收。冠状牙本质被颗粒状或玛瑙状牙骨质覆盖，前牙开牙合常发生。 Witkop（1988）认为这种形式的人工智能，他将其命名为 IG 型（AI1G），可能与 Lubinsky 等人所描述的相同（1985）并且可能包括肾脏特征。

霍尔等人（1995）描述了一对患有釉质生成不全和肾钙质沉着症的兄妹。妹妹的双侧盆腔靠近髂内血管也有钙化。肾活检显示硬化肾小球的局灶性簇以及淋巴细胞和浆细胞的间质浸润。钙代谢和排泄的广泛检查均正常。

诺曼·德拉·特兰查德等人（2003）描述了一名 15 岁女孩，其前磨牙、恒犬齿和磨牙出现严重的萌出延迟。口内检查显示，除上颌和下颌切牙以及下颌前磨牙外，所有乳牙均存在，其中恒牙已部分萌出。所有牙齿都变成浅黄色，乳牙磨损严重。恒切牙仅长出 2 毫米，且较小且间距较宽。牙龈有轻微肥大。正畸X射线断层扫描显示许多恒牙未断裂，牙根发育良好，偶尔有冠内吸收。没有多余的牙齿，也没有发育不全。口内X光片显示乳牙和恒牙列上的牙釉质都很稀少，扫描分析显示有大量的毛囊囊肿。通过光学显微镜检查乳磨牙和门牙，证实不存在牙釉质。腹部平片可见肾区双侧小钙化灶，肾脏超声确诊髓质肾钙质沉着症；随后的检查显示肾功能轻微受损。患者智力正常，没有其他畸形特征，也没有其他家庭成员受到影响。

马尔泰利-儒尼奥尔等人（2008）描述了一个 3 代近亲家庭中的 4 名患者患有牙龈纤维瘤病和牙齿异常综合征。患者为3名女性（13岁双胞胎和1名19岁）和1名男性（18岁），牙齿发黄，釉质薄，硬度正常，牙龈纤维瘤，牙齿未萌出，牙髓冠牙及牙根钙化。牙龈过度生长的组织学分析显示结构良好的上皮，具有插入纤维结缔组织中的细长乳头。结缔组织显示出向各个方向延伸的胶原纤维束数量增加。所有患者均无肾功能损害史，肾脏超声扫描结果均正常，血清钙水平也正常。精神发育迟滞在这个家庭中是孤立隔离的（O'Sullivan et al., 2011）。

贾雷吉贝里等人（2012）研究了来自 16 个家庭的 25 名患有肾钙质沉着症、釉质生成不全、牙龈增生和牙齿萌出受损的患者。霍尔等人此前曾报道过其中四个家庭（1995），德洛等人（1998），保拉等人（2005）和 Martelli-Junior 等人（2011）。

王等人（2014）描述了 2 个家庭，一个是爱尔兰和挪威血统，一个是墨西哥血统，患有常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重的牙釉质发育不全、牙齿萌出延迟和失败、牙齿畸形、牙髓内钙化和局部牙龈增生。家庭 1 的 12 岁女孩肾钙质沉着症检测结果呈阴性，家庭 2 的成员拒绝进行肾脏超声检查。王等人（2014）指出，对于这种疾病中肾钙质沉着症的发病年龄知之甚少。

▼ 测绘

在一个将釉质生成不全和牙龈纤维瘤病分开的家族中，最初由 Martelli-Junior 等人描述（2008），奥沙利文等人（2011）鉴定出纯合性大于 1 Mb 的单一区域：染色体 17q 上的 6 Mb 间隔，两侧为 SNP rs2361486 和 rs8066872。

贾雷吉贝里等人（2012）对 4 个牙釉质肾综合征家系进行全基因组参数多点连锁研究，发现与染色体 17q24 连锁，对数评分为 3.1。

▼ 分子遗传学

通过全外显子组测序，O'Sullivan 等人（2011）在 FAM20A 基因的外显子 2（R136X; 611062.0001）中发现了一个纯合无义突变，该突变与 Martelli-Junior 等人报道的家族中的综合征分离（2008）。该突变不存在于 dbSNP 数据库、千人基因组计划数据库或 CEPH 多样性小组中。奥沙利文等人（2011）证明小鼠 Fam20a 在成釉细胞和牙龈中表达。

在 9 个家庭中，有 4 个家庭的受影响成员具有与 Martelli-Junior 等人报道的家庭相似的釉质形成不全表型（2008），Cho 等人（2012）鉴定了 FAM20A 基因中的纯合或复合杂合突变（611062.0002-611062.0006）。受影响的突变阳性个体均未出现任何口外综合征特征，且均具有泛黄的牙釉质发育不全、不同程度的牙龈增生、恒牙萌出延迟或失败并伴有牙根撕裂。发育迟缓的牙齿特别容易受到阻生和牙根撕裂的影响。

Jaureguiberry 等人结合使用外显子组捕获、下一代测序和桑格测序（2012）在来自 16 个牙釉质肾综合征家族的 25 名患者中鉴定出 FAM20A 基因纯合或复合杂合突变（参见例如 611062.0002 和 611062.0009）。在所有家族中，这些突变都随着疾病的发生而分离。