脑铁积累引起的神经退行性变 8； NBIA8

有证据表明伴有脑铁积累的神经退行性变 8（NBIA8） 是由染色体 9q34 上 CRAT 基因（600184） 的纯合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

有关 NBIA 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 NBIA1（234200）。

▼ 说明

脑铁积聚神经退行性变 8（NBIA8） 的特征是基底神经节铁积聚，表现为进行性锥体外系综合征，伴有肌张力障碍、强直和舞蹈手足徐动症（Drecourt et al., 2018）。

▼ 临床特征

德雷库特等人（2018） 报道了一名土耳其近亲父母所生的女孩（患者 3）患有神经退行性疾病。她在 14 个月大时就能走路，但表现出语言迟缓。 3 岁时，她被发现患有进行性小脑共济失调和步态不平衡。她出现震颤、辨认困难、肌张力低下、反射亢进和感觉神经病变，并逐渐丧失站立、行走和书写的能力。脑成像显示基底节、苍白球和黑质出现小脑萎缩和高信号，这与脑铁积累一致。

▼ 遗传

Drecourt 等人报道的 NBIA8 在家族中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一名女孩（患者 3）中，由近亲土耳其父母所生，患有 NBIA8，Drecourt 等人（2018） 在 CRAT 基因中发现了一个纯合错义突变，导致 arg321 变为 his（R321H；600184.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的。与对照组相比，患者细胞中棕榈酸酯的 β-氧化减少，并且在 HeLa 细胞中使用 siRNA 敲低 CRAT 导致与对照组相比，β-氧化显着减少。这些缺陷可以通过野生型 CRAT 来弥补。当与铁一起培养时，患者成纤维细胞的铁含量比对照组增加了 10 倍。为了响应高铁，患者细胞的转铁蛋白受体（TFRC; 190010） mRNA 水平出现正常且适当的降低，但患者细胞中 TFRC 的量并未减少，这表明 TFRC 的翻译后溶酶体降解受损。与对照组相比，患者细胞的转铁蛋白（190000） 和 TFRC 转移和回收受损，在表面和核周区域聚集，以及溶酶体异常增大。患者细胞还表现出 TFRC 棕榈酰化减少，这对于调节 TFRC 内吞作用是必需的。添加抗疟药青蒿酯可挽救异常的 TFRC 棕榈酰化并降低培养的患者成纤维细胞中的铁含量。由于其他 NBIA 相关基因的突变，在对 NBIA 患者细胞的研究中也观察到了类似的结果。德雷库特等人（2018） 的结论是，某些形式的 NBIA 是由内体循环缺陷引起的，应被视为细胞转移障碍。