铁氧还蛋白2； FDX2

铁氧化还原蛋白 1 样蛋白； FDX1L
FDX1 样蛋白

HGNC 批准的基因符号：FDX2

细胞遗传学位置：19p13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:10,310,045-10,316,015（来自 NCBI）

▼ 说明

FDX2 基因编码线粒体铁硫（Fe/S）蛋白，该蛋白通过 FDXR（103270）从 NADPH 转移电子，并在 Fe/S 蛋白生物合成中发挥作用（Sheftel et al., 2010）。

▼ 克隆与表达

Sheftel 等人使用蛋白质印迹分析（2010）发现 FDX2 在大多数受检查的人体组织中表达不同，其中在睾丸、肾脏和大脑中表达最高。表位标记的 FDX2 与 HeLa 细胞中的线粒体标记物共分级。谢夫特尔等人（2010）指出，预测的 FDX1L 成熟形式与酵母肾上腺氧还蛋白同源物 1（Yah1）具有 50% 的氨基酸同一性。

▼ 基因功能

谢夫特尔等人（2010）发现重组人 FDX2 表现出 2Fe-2S 蛋白的光谱特征。 HeLa 细胞中 FDX2 的耗竭导致线粒体顺乌头酸酶（ACO2; 100850）、胞质乌头酸酶（ACO1; 100880）、线粒体复合物 I（参见 157655）、COX（参见 516030）和琥珀酸脱氢酶（参见 600857）的活性降低。 FDX2 的敲低还降低了 2Fe-2S 蛋白的细胞含量、铁掺入复合物 I 和 II、线粒体铁积累和细胞增殖。 FDX2（而非 FDX1（103260））在功能上弥补了酵母中 Yah1 的缺陷。然而，FDX2 不能替代 FDX1 在类固醇生成中的作用。谢夫特尔等人（2010）得出结论，FDX2 对于血红素 A 和 2Fe-2S 蛋白质合成至关重要。

▼ 测绘

谢夫特尔等人（2010）指出 FDX1L 基因对应到染色体 19p13.2。

▼ 分子遗传学

Spiegel 等人发现，一名 15 岁女孩的父母为摩洛哥犹太人，患有阵发性线粒体肌病，不伴有视神经萎缩或可逆性白质脑病（MEOAL; 251900）（2014）在 FDX2 基因的起始密码子中发现了纯合错义突变（M1L; 614585.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者肌肉和成纤维细胞显示出几乎检测不到的 FDX2 蛋白水平，这与功能丧失一致。

Gurgel-Giannetti 等人发现，来自同一地理区域的 2 个明显不相关的巴西家庭的 6 名 MEOAL 患者患有视神经萎缩和可逆性白质脑病（2018）鉴定了 FDX2 基因中的纯合错义突变（P144L; 614585.0002）。通过纯合性作图和全外显子组测序相结合，在第一个家族中发现了该突变，并通过桑格测序证实，该突变与该家族中的疾病分离。在接受全外显子组测序的第二个家庭的受影响个体中也发现了相同的突变。每个家族 1 名患者的骨骼肌样本显示，与对照相比，蛋白质水平严重降低，而 mRNA 水平与对照相似，表明突变蛋白不稳定。这些发现与铁硫簇的形成受损一致，铁硫簇对于线粒体的正常功能至关重要。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 间歇性线粒体肌病，不伴有视神经萎缩和可逆性白质脑病
FDX2、MET1LEU

Spiegel 等人发现，一名 15 岁女孩的父母为摩洛哥犹太人，患有阵发性线粒体肌病，不伴有视神经萎缩或可逆性白质脑病（MEOAL; 251900）（2014）在 FDX1L 基因中发现了纯合的 c.1A-T 颠换，导致起始翻译密码子中由 met1 替换为 leu（M1L）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，存在于携带者父母和 144 名匹配种族个体中的 1 人中，但在外显子组变异服务器数据库中未发现。患者肌肉和成纤维细胞显示出几乎检测不到的 FDX1L 蛋白水平。该患者精神运动发育正常，直到 12 岁时，她开始出现反复发作的近端肌无力和肌红蛋白尿，并伴有乳酸性酸中毒和血清肌酸激酶升高。肌肉活检组织学正常，但线粒体呼吸链复合物 I、II 和 III 明显下降至正常值的 6% 至 36%，其中复合物 II 受影响最严重。乌头酸酶（ACO2; 100850）活性也降低至 25%。这些发现表明 Fe-S 依赖性酶受到损害。

.0002 阵发性线粒体肌病，伴有视神经萎缩和可逆性白质脑病
FDX2、PRO144LEU

Gurgel-Giannetti 等人在 6 名患有偶发性线粒体肌病（伴有视神经萎缩和可逆性脑白质病）的患者中（MEOAL；251900），他们来自同一地理区域的 2 个明显不相关的巴西家庭（2018）在 FDX2 基因中鉴定出纯合 c.431C-T 转换（c.431C-T，NM_001031734），导致高度保守残基处的 pro144 到 leu（P144L）取代。通过纯合性作图和全外显子组测序相结合，在第一个家族中发现了该突变，并通过桑格测序证实，该突变与该家族中的疾病分离。在接受全外显子组测序的第二个家庭的受影响个体中也发现了相同的突变。在 ExAC 或 1000 基因组计划数据库中没有发现它，但在 600 个巴西对照中的 1 个中发现了杂合状态。每个家族 1 名患者的骨骼肌样本显示，与对照相比，蛋白质水平降低，而 mRNA 水平与对照相似，表明突变蛋白不稳定。