UNC13 同系物 A； UNC13A

UNC13，线虫，同源物，A
MUNC13-1
KIAA1032

HGNC 批准的基因符号：UNC13A

细胞遗传学位置：19p13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:17,601,336-17,688,354（来自 NCBI）

▼ 说明

UNC13 家族的蛋白质，例如 UNC13A，是二酰基甘油和佛波酯受体，其配体亲和力与蛋白激酶 C 相似（参见 PRKCA；176960）。啮齿动物 Unc13a 是一种突触前蛋白，在突触小泡启动中发挥重要作用（Rossner et al., 2004）。

▼ 克隆与表达

Kikuno 等人通过对从尺寸分级的胎儿大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1999） 克隆了 UNC13A，他们将其命名为 KIAA1032。 UNC13A 转录本的 3-prime UTR 包含几个重复元件。推导的 986 个氨基酸蛋白与其大鼠同源蛋白 Munc13-1 具有 96% 的氨基酸同一性。 RT-PCR ELISA 检测到成人大脑和几个特定大脑区域中 UNC13A 高表达。胎儿脑中的表达较低，成人脾、睾丸、胰腺、卵巢、心脏和肺中的表达最低。在成人肝脏、骨骼肌和肾脏或胎儿肝脏中未检测到表达。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Kikuno 等人（1999） 将 UNC13A 基因定位到 19 号染色体。

利普斯坦等人（2017） 指出 UNC13A 基因对应到染色体 19p13.11。

▼ 基因功能

通过大鼠脑蛋白的共免疫沉淀分析，Ohtsuka 等人（2002） 发现 Cast（ERC2; 617250） 与细胞基质活性区（CAZ） 复合物蛋白 Rim1（RIMS; 606629） 和 Munc13-1 形成三元复合物。突变分析表明，Cast 的 C 端 PDZ 结合基序与 Rim1 的 PDZ 结构域结合。 Cast 至少部分负责 Rim1 的突触定位。 Cast 通过 Rim1 间接结合 Munc13-1，并且还与突触蛋白巴松管（BSN; 604020） 相互作用。

Takao-Rikitsu 等人（2004） 发现 Cast、Rim1、Munc13-1、Bassoon 和 Piccolo（PCLO; 604918） 在大鼠大脑中形成 CAZ 蛋白复合物。他们的研究结果表明，CAST 是 CAZ 结构的关键组成部分，并通过结合其他 CAZ 蛋白参与神经递质释放。

▼ 分子遗传学

关联待确认

谭等人（2020） 对 2,216 名不携带 C9ORF72 基因突变的 ALS 患者进行了 UNC13A SNP（A-C，rs12608932）的基因分型（614260）。次要 C 等位基因的频率为 0.39，有 854 个 A/A、988 个 A/C 和 374 个 C/C 基因型。 C风险等位基因与较高的发病年龄（A/A为63.5，C/C为65.5岁）、更频繁的延髓发病（A/A为29.6%，C/C为43.1%）、ALS发病率增加相关患有额颞叶痴呆（ALSFTD） 的患者诊断时用力肺活量较低，生存期较短（A/A 为 33.3 个月，C/C 为 26.6 个月）。 C 变体还与认知测试得分较低、行为障碍更频繁以及大脑成像中左侧颞下皮质和右侧梭状皮层较薄有关。尽管没有对该变体进行功能研究，但作者指出 UNC13 在突触前囊泡释放中发挥作用。谭等人（2020） 强调了评估 ALS 患者独特表型特征的重要性，这可以识别可能具有遗传基础的疾病亚型。

有关先天性肌无力综合征（参见例如 CMS1A，601462）与 UNC13A 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 609894.0001。

有关与发育迟缓相关的运动障碍性运动障碍与行为异常和 UNC13A 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 609894.0002。

▼ 动物模型

罗斯纳等人（2004） 检查了缺乏 Munc13-1 的小鼠和过度表达不能结合二酰甘油或佛波酯的突变体 Munc13-1 的转基因小鼠中淀粉样前体蛋白（APP; 104760） 的加工情况。由于这两种突变动物在出生后 5 小时内就会死亡，Rossner 等人（2004） 分析了新生小鼠的大脑和从新生小鼠建立的器官型脑切片培养物。两组突变小鼠的 App 处理途径的 α 分泌酶（CTSB; 116810） 均存在特定损伤。罗斯纳等人（2004） 还发现，与野生型小鼠相比，突变小鼠脑切片中佛波酯刺激的 App 分泌要少得多。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
UNC13A、GLN102TER

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对先天性肌无力综合征的影响尚未得到证实（参见例如 CMS1A，601462）。

Engel 等人在一名患有致命性突触前先天性肌无力综合征的美国原住民女孩中进行了研究（2016） 鉴定了 UNC13A 基因中的纯合 c.304C-T 转换（c.304C-T，NM_001080421.2），导致 gln102 到 ter（Q102X） 替换。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该变异。该突变与家庭中的疾病分离。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能完全丧失。该患者是 32 周早产的患者。妊娠期，出生时出现肌张力低下、呼吸功能不全和喂养不良。她有畸形的面部特征，包括小头畸形、高额头、额颞叶狭窄、鼻梁宽、下巴小和上颚高拱。她还出现挛缩、眼球无自主运动、脑电图异常、几乎连续的多灶性锐波。对光或听觉刺激没有电反应。肌电图显示复合肌肉动作电位（CMAP） 较低，并且重复神经刺激后反应减弱。神经肌肉接头的分析显示自发微型终板电位（MEPP）频率和幅度降低，并且易于释放的量子数量减少。骨骼肌活检显示2型纤维萎缩和1型纤维肥大。 21个月大时，她无法坐起或说话；她在 50 个月大时死于呼吸衰竭。恩格尔等人（2016） 表明 UNC13A 功能的丧失会抑制神经肌肉接头处的胆碱能传递和大脑中的谷氨酸能传递。

.0002 意义未知的变体
UNC13A、PRO814LEU

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对发育迟缓和行为异常的运动障碍的贡献尚未得到证实。

Lipstein 等人发现，一名 6 岁男孩患有运动障碍性运动障碍，伴有发育迟缓和行为异常，其父母无关，是荷兰人（2017） 在 UNC13A 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2441C-T 转变（c.2441C-T, NM_001080421.2），导致在 C2B 附近的保守残基处发生 pro814 到 leu（P814L） 的取代负责钙结合的结构域。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。转染相应突变（P827L） 的 Unc13a 缺失啮齿动物神经元的体外功能表达研究表明，与野生型相比，它导致兴奋性和抑制性突触后电流（EPSC 和 IPSC）增加。与对照相比，携带野生型 Unc13a 等位基因的线虫中相应突变的表达导致乙酰胆碱（ACh） 分泌过多，这与突触传递的显着功能获得效应一致。功能研究表明，该突变通过增强突触小泡膜融合来增加突触小泡释放的概率，从而导致突触强度和传递增加。这导致突触短期增强的改变，与重复刺激后递质释放的减少相关。这些变化可能是由于钙结合亲和力的改变可能影响突触释放。出生后不久，患者表现出发育迟缓和运动障碍，伴有震颤、运动亢进和持续运动。他两岁就可以走路了，虽然运动模式有所恢复，但手臂仍然有意向性颤抖。其他特征包括早期语言发育不良、在特殊学校就读的智力发育受损（智商为 70）以及行为异常，包括多动症、自闭症谱系障碍和冲动。他对哌醋甲酯治疗有良好反应。作者推测，在患者中观察到的复杂的精神和神经缺陷可能是由于突触传递的改变造成的。