管状蛋白1； TULP1

管状蛋白 1

HGNC 批准的基因符号：TULP1

细胞遗传学位置：6p21.31 基因组坐标（GRCh38）：6:35,497,874-35,512,896（来自 NCBI）

▼ 说明

TULP1 是管状蛋白（TULP）家族的成员，仅在视网膜中表达，参与蛋白质转移，对于将视紫红质（180380）从内节合成位点转运至视网膜至关重要。连接纤毛与外节（den Hollander 等人，2007 年总结）。

▼ 克隆与表达

植物、脊椎动物和无脊椎动物中已鉴定出管状基因（TULP）家族的成员。 TUB 基因（601197）与小鼠 Tub 基因同源，是该家族的成员。诺斯等人（1997）鉴定了人类中关系较远的 TULP1 和 TULP2 基因。所有 3 个基因编码的蛋白质具有不同的 N 末端，但具有约 200 个氨基酸残基的保守 C 末端区域（63% 至 90% 氨基酸同一性）。它们还具有独特的组织表达模式； TUB 在包括视网膜在内的许多组织中表达，而 TULP1 仅在视网膜中表达，TULP2 在视网膜和睾丸中表达。

▼ 测绘

诺斯等人（1997）通过荧光原位杂交证明TULP1基因位于6p21.3内。这连同其视网膜特异性表达及其与小鼠 tube 基因的同源性，表明它是视网膜色素变性 14（RP14; 600132）的候选基因，通过在多米尼加大型多米尼加的连锁分析，该基因已被定位到 6p21.3 RP 谱系（Knowles 等，1994）。

▼ 分子遗传学

色素性视网膜炎 14

Hagstrom 等人对 162 名非综合征性隐性 RP 患者和 374 名单纯性 RP 病例进行了分析（1998）发现 2 名患者是 TULP1 基因突变的复合杂合子，与各自家族的疾病共分离（例如 602280.0001、602280.0003）。其中三个突变是影响保守 C 末端区域的错义变化；第四个突变（602280.0004）影响该区域上游的剪接供体位点。

Banerjee 等人同时且孤立地（1998）发现，通过连锁研究与 TULP1 和 6p21.3 连锁的 2 个扩展的多米尼加血统中的常染色体隐性视网膜色素变性携带剪接位点突变（602280.0005）。该突变在所有 33 名受影响个体中均为纯合子，在所有 50 名专性携带者中均为杂合子。在 210 个不相关的对照中未观察到该突变。两项研究的数据表明，TULP1 突变是隐性 RP 的罕见原因，并且 TULP1 在光感受器的生理学中发挥着重要作用。

Paloma 等人通过对 49 个西班牙常染色体隐性 RP 家系进行单倍型分析（2000）排除了 42 个家族中 TULP1 是该疾病的原因。在其余 7 个家族中的 1 个受影响个体中，他们发现了另外 2 个处于复合杂合状态的 TULP1 突变。

den Hollander 等人在患有严重早发性视网膜营养不良的苏里南家庭成员中（2007）鉴定了 TULP1 突变的复合杂合性（602280.0007-602280.0008）。

青少年色素性视网膜炎，TULP1 相关

den Hollander 等人在 4 名被诊断患有青少年视网膜色素变性的无关患者中（参见 613843）（2007）鉴定了 TULP1 基因突变的纯合性（参见例如 602280.0009）。

莱伯先天性黑蒙 15

Hanein 等人在 179 名被诊断患有莱伯先天性黑蒙（LCA15; 613843）的无关患者中（2004）分析了 7 个已知的 LCA 基因，并在 3 个先证者（分别为 602280.0004 和 602280.0010-602280.0012）中鉴定了 TULP1 基因的纯合或复合杂合突变。

在来自阿尔及利亚近亲血统的 3 个同胞的 7 名受影响个体中，患有 LCA 或早发性视网膜变性（见 613843），Mataftsi 等人（2007）鉴定了 TULP1 基因（602280.0013）中 6 bp 重复的纯合性。该重复在纯合状态的家族中随疾病分离，并且在 51 个种族匹配的对照中未发现。此外，在 500 名 RP 先证者中未检测到该突变。马塔夫西等人（2007）指出，该家族的表型与 Banerjee 等人报道的大型多米尼加 RP 家族的视觉障碍的严重程度和进展程度相似（1998） TULP1 中存在纯合剪接位点突变（602280.0005）。

▼ 动物模型

Tub 基因的隐性突变会导致早发性失明和耳聋以及迟发性肥胖和胰岛素抵抗。为了检验这样的假设：矮胖样基因家族其他成员的突变会导致与矮胖小鼠中观察到的表型相似，因此具有相似的功能特性，Ikeda 等人（2000）通过同源重组产生了 Tulp1 基因的无效突变体。与矮胖小鼠一样，Tulp1 -/- 小鼠表现出早发性视网膜变性，并伴有光感受器进行性、快速丧失，这进一步支持了先前发现的人类 TULP1 基因内的突变确实是色素性视网膜炎的病因的观点。然而，与胖子小鼠相比，Tulp1 -/- 小鼠表现出正常的听力，并且令人惊讶的是，体重也正常，尽管 Tulp 和 Tulp1 都在下丘脑内已知参与摄食行为的区域的相同神经元中表达和能量稳态。然而，Tub 和 Tulp1 在这些神经元的细胞核中显示出明显不同的染色模式，这或许可以解释 Tulp1 -/- 和 Tulp1 突变小鼠之间的体重差异。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 色素性视网膜炎 14
TULP1、ARG420PRO

Hagstrom 等人在患有常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP14; 600132）的患者中（1998）发现 TULP1 基因中 2 个错义突变存在复合杂合性：arg420 突变为 pro（R420P），phe491 突变为 leu（F491L; 602280.0002）。该患者代表了所研究的 162 名非综合征性隐性 RP 患者中的 1 名。

.0002 色素性视网膜炎 14
TULP1、PHE491LEU

Hagstrom 等人讨论了 TULP1 基因中的 phe491-to-leu（F491L）突变，该突变在常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP14; 600132）患者的复合杂合状态下发现（1998），参见 602280.0001。

.0003 色素性视网膜炎 14
TULP1、ILE459LYS

Hagstrom 等人在 347 例非综合征性视网膜色素变性单纯病例中（参见 RP14, 600132）（1998）发现 1 名患者的 TULP1 基因突变为复合杂合子：错义变化，ile459 变为 lys（I459K），以及剪接供体位点突变 IVS2+1G-A（602280.0004），影响了共有剪接供体位点内含子2.

.0004 色素性视网膜炎 14
LEBER 先天性黑蒙症 15，包含
TULP1、IVS2DS、G-A、+1

讨论 Hagstrom 等人在非综合征性色素性视网膜炎（RP14; 600132）患者中发现的 TULP1 基因（IVS2+1G-A）剪接位点突变（1998），参见 602280.0003。

Hanein 等人在一位来自意大利的患有 Leber 先天性黑蒙（LCA15；613843）的多发性家族患者中（2004）鉴定了 IVS2+1G-A 剪接突变基因（99+1G-A）的复合杂合性和 TULP1 基因中的无义突变（E402X; 602280.0010）。

.0005 色素性视网膜炎 14
TULP1、IVS14DS、G-A、+1

在 2 个多米尼加亲属中，Banerjee 等人（1998）发现常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP14; 600132）与 TULP1 基因中剪接位点突变（IVS14+1G-A）的纯合性相关。

.0006 色素性视网膜炎 14
TULP1、PHE382SER

Kondo 等人在一名 20 岁的日本女性 8 岁时被诊断患有色素性视网膜炎（RP14; 600132）中（2004）检测到 TULP1 基因中 1145T-C 转变的纯合性，导致 phe382 到 Ser（F382S）取代。 Phe382 位于管状 C 末端结构域，在人、小鼠、大鼠和鸡 TULP1 以及人 TULP2 之间高度保守（602309）。该患者受影响的兄弟在 8 岁时也被诊断为色素性视网膜炎，并伴有色觉改变。尽管这些同胞的临床特征与之前报道的特征非常匹配，但患者缺乏严重的中央视觉功能障碍和眼球震颤，这被认为是疾病各个阶段的特征性表现（Lewis et al., 1999），这表明 F382S突变导致蛋白质功能相对轻微的降低。

.0007 色素性视网膜炎 14
TULP1、ARG482TRP

den Hollander 等人在患有常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP14; 600132）的苏里南家族受影响成员中，对应到 6p21（2007）鉴定了 TULP1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 14 中的 1444C-T 转换，导致 arg482 至 trp（R482W）取代，以及外显子 15 中的 11 bp 缺失（1511-1521），导致移码并用 140 个异常氨基酸残基替换 39 个 C 端氨基酸（Leu504fsTer140；602280.0008）。该家族中未受影响的成员要么是 R482W 突变杂合子，要么不携带突变。在 92 名对照个体中未检测到 R482W 突变。所有受影响的家庭成员均患有严重的早发性视网膜营养不良，自婴儿期起就有眼球震颤、低视力和夜盲症病史。视网膜电图无法记录暗视和明视反应。

.0008 色素性视网膜炎 14
TULP1、11-BP DEL、NT1511

Den Hollander 等人讨论了 TULP1 基因（1511-1521）中的 11-bp 缺失，该缺失在患有常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP14; 600132）的家庭成员中以复合杂合状态发现（2007），参见 602280.0007。

.0009 青少年色素性视网膜炎，TULP1 相关
TULP1、IVS7DS、T-C、+2

den Hollander 等人在 2 名无关的阿富汗患者中诊断出青少年色素性视网膜炎（见 613843）（2007）鉴定了 TULP1 基因 IVS7 剪接供体位点处 718+2T-C 转变的纯合性。对其中 1 名患者的无症状杂合子父母进行的检查显示，视力和视网膜电图正常，但母亲在血管弓外侧有明显且易于辨别的多个上下视网膜下黄白色点。

.0010 勒伯先天性黑蒙 15
TULP1、GLU402TER

Hanein 等人在一位来自意大利的患有 Leber 先天性黑蒙（LCA15；613843）的多发性家族患者中（2004）鉴定了 TULP1 基因突变的复合杂合性：内含子 2（602280.0004）中的剪接位点突变和外显子 12 中的 1204G-T 颠换，导致 glu402-to-ter（E402X）取代。

.0011 勒伯先天性黑蒙 15
TULP1、ARG400TRP

Hanein 等人在一位患有莱伯先天性黑蒙（LCA15; 613843）的近亲家庭患者中（2004）鉴定了 TULP1 基因外显子 12 中 1198C-T 转变的纯合性，导致 C 末端高度保守残基处的 arg400 至 trp（R400W）取代。

.0012 勒伯先天性黑蒙 15
TULP1、GLY368TRP

Hanein 等人在一位患有莱伯先天性黑蒙（LCA15; 613843）的近亲家庭患者中（2004）鉴定了 TULP1 基因外显子 11 中 1102G-T 颠换的纯合性，导致 C 末端高度保守的残基发生 gly368 至 trp（G368W）取代。

.0013 勒伯先天性黑蒙 15
TULP1、6-BP DUP、NT1593

Mataftsi 等人在来自阿尔及利亚近亲血统的 3 个同胞中患有 Leber 先天性黑蒙（LCA15；613843）或早发性视网膜变性（见 613843）的 7 名受影响个体中（2007）鉴定了 TULP1 基因外显子 15 中 6 bp 重复（1593dupTTCGCC）的纯合性，预计在高度保守的 C 末端重复 2 个氨基酸。在未受影响的父母和其他 15 名无症状家庭成员中发现杂合性重复，但在 51 名种族匹配的对照中未发现。