硫酸酯酶1; SULF1

KIAA1077

HGNC 批准的基因符号：SULF1

细胞遗传学位置：8q13.2-q13.3 基因组坐标（GRCh38）：8:69,466,781-69,660,912（来自 NCBI）

▼ 说明

硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）作为多种肝素结合生长因子和细胞因子的辅助受体，并参与细胞信号传导。硫酸乙酰肝素 6-O-内切硫酸酯酶，例如 SULF1，选择性地去除硫酸乙酰肝素中的 6-O-硫酸酯基团。该活性通过改变信号分子的结合位点来调节硫酸乙酰肝素的作用（Dai 等，2005）。

▼ 克隆与表达

Kikuno 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（1999）克隆了 SULF1，他们将其命名为 KIAA1077。 RT-PCR ELISA 检测到 SULF1 在肾脏和睾丸中高表达，在胼胝体、全脑、卵巢和脊髓中表达稍低，在所有其他成人和胎儿组织以及检查的特定脑区域中中等表达。

通过数据库分析和前列腺 cDNA 文库的 PCR，Morimoto-Tomita 等人（2002）获得了编码SULF1的全长cDNA。推导的 871 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端信号序列，随后是一个硫酸酯酶结构域、一个亲水区和一个 C 端底物识别结构域。它还具有一个卷曲螺旋区域、10 个 N-糖基化位点和几个共有弗林蛋白酶（136950）切割位点。 SULF1 与 SULF2（610013）具有约 64% 的同一性，与小鼠 Sulf1 具有 93% 的同一性。 PCR检测到大多数人体组织中都有SULF1表达，其中睾丸、胃、骨骼肌、肺和肾中的水平最高。对转染的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和培养基进行蛋白质印迹分析，检测到培养基中表观分子量为 132、63 和 58 kD 的 SULF1 蛋白。用弗林蛋白酶抑制剂处理产生单一的 132 kD 物种，用 N-聚糖酶处理将分子质量从 132 kD 降低至 100 kD。森本富田等人（2002）得出结论，SULF1 在反式高尔基体中被糖基化和蛋白水解加工。

赖等人（2003）克隆了 SULF1 的 2 个剪接变体，它们彼此不同，并且与 Morimoto-Tomita 等人报道的序列不同（2002）他们在 5 素数末端使用了不同的非编码外显子。赖等人（2003）在 SULF1 中鉴定出 5 个潜在的聚腺苷酸化信号。除了 Morimoto-Tomita 等人确定的图案之外（2002），赖等人（2003）发现 SULF1 包含 N 端和 C 端跨膜结构域。 Northern 印迹分析在所有检查的非淋巴组织中检测到 6.0-和 5.0-kb SULF1 转录本。较小的转录本在睾丸中也高度表达。

伊西多尔等人（2010）利用从多种人体组织中提取的总RNA对SULF1进行表达分析，发现SULF1在成体成骨细胞和软骨中高表达，在胎儿肾和脑中中度表达。

▼ 基因结构

赖等人（2003）确定 SULF1 基因包含 23 个外显子，跨度为 211 kb。一个额外的 5-prime 非编码外显子，Lai 等人。 Morimoto-Tomita 等（2003）称为外显子 1A，由 Morimoto-Tomita 等人报道（2002）。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Morimoto-Tomita 等人（2002）将 SULF1 基因定位到染色体 8q13.2-q13.3。他们将小鼠 Sulf1 基因定位到与人类染色体 8q13.2-q13.3 同线的 1A3 号染色体区域。赖等人（2003）将人类 SULF1 基因定位到染色体 8q13.3。

▼ 基因功能

森本富田等人（2002）发现从转染的 CHO 细胞的条件培养基中纯化的 SULF1 或 SULF2 以剂量依赖性方式裂解合成的硫酸化底物，pH 最大值为 7。硫酸酯酶结构域（cys87）中的保守半胱氨酸和SULF1 的相邻半胱氨酸消除了芳基硫酸酯酶活性。两种SULF都去除了肝素三硫酸化二糖内葡萄糖胺6位上的硫酸盐，但它们没有从二糖内二硫酸化葡萄糖胺中裂解硫酸盐。此外，SULF 不会裂解 6-硫酸软骨素中的 N-乙酰基-半乳糖胺 6-硫酸盐残基。

Lai 等人使用 Northern blot 分析（2003）发现SULF1在所有检查的正常卵巢表面上皮细胞中表达，但在大多数原发性卵巢癌标本中表达较弱或检测不到。透明细胞癌均缺乏 SULF1 表达。 SULF1 表达下调在其他上皮恶性肿瘤中也广泛存在。 SULF1 在 2 种卵巢癌细胞系中的重新表达减少了 HSPG 硫酸化，减少了需要硫酸化 HSPG 作为配体共受体的受体酪氨酸激酶的磷酸化（例如 FGFR1；136350），并减少了通过 ERK 的下游信号传导（参见 ERK1；601795）用 FGF2（134920）或肝素结合 EGF（HBEGF; 126150）治疗后的途径。此外，SULF1 重新表达可减少增殖并增加广谱激酶抑制剂和化疗药物顺铂对细胞凋亡的诱导。赖等人（2003）得出结论，SULF1 通过肝素结合生长因子调节信号传导。

戴等人（2005）用 SULF1 或 SULF2 转染人骨髓瘤细胞系，发现这两种酶都能从细胞表面的三硫酸二糖中去除 6-O-硫酸盐。 6-O单硫酸化和6-O二硫酸化二糖的总体水平没有受到显着影响。根据 ERK1 和 ERK2（MAPK1; 176948）磷酸化测量，SULF1 或 SULF2 的表达降低了 FGF2 信号传导。当植入 SCID 小鼠时，表达 SULF1 或 SULF2 的人骨髓瘤细胞系产生的肿瘤与对照细胞发育的肿瘤相比生长缓慢。表达 SULF 的肿瘤显示细胞外基质中胶原蛋白增加。 FGF2 三元信号复合物由 Fgf2、硫酸乙酰肝素和 6-O-硫酸盐结合 Fgfr1c 组成，在表达 SULF 的肿瘤细胞表面，由于 Fgfr1c 掺入复合物的减少，其组装减少。 6-O-硫酸盐的减少仅限于肿瘤细胞表面，并未延伸至细胞外基质。

▼ 分子遗传学

在来自 4 个先前报道的家族的 5 名患有中缝早闭综合征（600383）的患者中（分别为 Verloes 和 David，1995 年；Pfeiffer 等人，1995 年；Day-Salvatore 和 McLean，1998 年；以及 Leroy 等人，2003 年），伊西多尔等人（2010）发现染色体 8q13 上存在微缺失，大小从 582 kb 到 738 kb 不等，但始终只包含 2 个基因：SULF1 和 SLCO5A1（613543）。在 2 个家族中进行的断点序列分析显示非重复性缺失。