视黄酸早期转录 1E； RAET1E

淋巴细胞效应细胞毒性激活配体；LETAL
UL16 结合蛋白 4； ULBP4

HGNC 批准的基因符号：RAET1E

细胞遗传学位置：6q25.1 基因组坐标（GRCh38）：6:149,883,179-149,898,113（来自 NCBI）

▼ 说明

RAET1 家族的成员（例如 RAET1E）是主要组织相容性复合体（MHC） I 类相关基因，位于染色体 6q24.2-q25.3 上的 180 kb 簇内。 RAET1 蛋白含有 MHC I 类样 α-1 和 α-2 结构域。 RAET1E 和 RAET1G（609244）与其他 RAET1 蛋白（例如 RAET1I 或 ULBP1；605697）的不同之处在于，它们的 C 末端具有 I 型跨膜序列，而不是糖基磷脂酰肌醇锚定序列。 RAET1E 是 NKG2D（KLRK1; 611817）的配体，在多种类型的免疫细胞表面表达，参与先天性和适应性免疫反应（Radosavljevic 等人（2002）和 Cao 等人（2007）总结）））。

▼ 克隆与表达

Chalupny 等人通过搜索数据库中的 ULBP 同源物，然后对食管 mRNA 进行 RT-PCR（2003）分离出编码 RAET1E 的 cDNA，他们将其称为 ULBP4。推导的 263 个氨基酸的蛋白质包含 α-1 和 α-2 结构域、跨膜结构域和短胞质尾。实时 RT-PCR 检测到皮肤中的表达量最高，气管中的表达量低得多，其他组织中的表达量为痕量。

科内霍-加西亚等人（2003）分离出编码 RAET1E 的 cDNA，他们将其称为 LETAL。他们还鉴定出一种剪接变体，该变体编码一种缺乏 α-1 结构域 36 个氨基酸的蛋白质。实时 RT-PCR 检测到小肠中表达丰富，但在大多数其他测试组织中表达水平较低。 LETAL 在大多数测试的结肠癌细胞系中表达，但仅在 15 个卵巢癌细胞系中的 2 个中表达。

Bacon 等人使用 RT-PCR 分析（2004）在几种肿瘤细胞系中检测到 RAET1E 表达，但在 5 种测试的正常组织中未检测到 RAET1E 表达。

通过 HO-8910 人卵巢癌细胞系的 RT-PCR 和 3-prime RACE，Cao 等人（2007）鉴定了 RAET1E 的剪接变体，他们将其称为 RAET1E2。与全长 RAET1E 相比，推导的 209 个氨基酸的 RAET1E2 蛋白被截短，并且具有 2 个替代的 C 端氨基酸而不是 C 端跨膜结构域。 RT-PCR 在几种恶性肿瘤细胞系以及原发性宫颈和卵巢肿瘤细胞中检测到 RAET1E2 和 RAET1E。蛋白质印迹分析在 RAET1E 和 RAET1E2 阳性的肿瘤细胞系以及原代肿瘤细胞培养物中检测到 35 kD 和 40 kD 的蛋白质，分别对应于 RAET1E2 和 RAET1E。 HO-8910细胞、MGC-803人胃腺癌细胞系和HepG2人肝癌细胞系的上清液中检测到可溶性RAET1E2。

▼ 基因功能

Chalupny 等人使用流式细胞术分析（2003）发现 ULBP4 结合 NKG2D（602893）。然而，与其他 ULBP 不同，ULBP4 不结合巨细胞病毒 UL16 糖蛋白。

科内霍-加西亚等人（2003）证实了 LETAL 和 NKG2D 之间的结合。 RT-PCR 显示，与其他 NKG2D 配体不同，卵巢癌细胞系中的 LETAL 表达在视黄酸处理后下降。 LETAL 接合和 T 细胞受体（参见 186880）激活诱导 CD8（参见 186910）阳性 T 淋巴细胞增殖，以及 γ-干扰素（IFNG；147570）和白介素-2（IL2；147680）的分泌。此外，LETAL 表达诱导自然杀伤（NK）细胞和 CD8 阳性 T 细胞杀死肿瘤细胞。

Bacon 等人使用流式细胞术分析（2004）证明了 RAET1E、RAET1G 和 ULBP2（605698）与 NKG2D 的结合。表达 RAET1E 或 RAET1G 的细胞是 NK 细胞杀伤的目标，但在抗 NKG2D 存在的情况下则不然。

Conejo-Garcia 等人使用免疫组织化学（2004）发现缺乏 CD28（186760）但表达 NKG2D 的 CD8 阳性细胞浸润卵巢肿瘤。激光捕获显微切割和 RT-PCR 分析表明，含有浸润淋巴细胞的肿瘤胰岛表达高水平的 LETAL，特别是在晚期卵巢癌中。 LETAL 表达被发现是改善生存的孤立预后因素。 LETAL 对 T 细胞受体介导的 CD8 阳性/CD28 阴性淋巴细胞增殖具有显着的共刺激作用。流式细胞术分析表明，用携带抗 CD3 抗体的 LETAL 表达细胞刺激淋巴细胞可显着诱导 GLUT1（SLC2A1；138140）表达，并增强 CD8 阳性淋巴细胞中的葡萄糖摄取。 LETAL 还可以保护细胞毒性淋巴细胞免受顺铂诱导的杀伤，并下调 FAS（TNFRSF6; 134637）表达，从而减少 FAS 依赖性细胞凋亡。科内霍-加西亚等人（2004）提出LETAL在外周CD8阳性效应T细胞的稳态和针对肿瘤的免疫防御中具有重要作用。他们建议 LETAL 可用于离体扩增抗凋亡、肿瘤反应性细胞毒性淋巴细胞，以进行过继转移。

曹等人（2007）表明，将 NK-92 自然杀伤细胞暴露于 RAET1E2（RAET1E 的一种分泌型可溶性异构体），会降低其表面 NKG2D 的表达。它还降低了 NK-92 细胞对 HepG2 细胞、MGC-803 细胞和 K562 人类慢性粒细胞白血病细胞的细胞毒性。曹等人（2007）得出结论，肿瘤细胞表达 RAET1E2 会损害 NKG2D 介导的细胞杀伤，使肿瘤细胞逃避免疫反应。

▼ 基因结构

拉多萨夫列维奇等人（2002）确定 RAET1E 基因包含 4 个外显子，跨度约为 2.4 kb。科内霍-加西亚等人（2003）证实了RAET1E基因结构。曹等人（2007）鉴定了 RAET1E2 剪接变体使用的内含子 3 中的终止密码子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Radosavljevic 等人（2002）将 RAET1E 基因定位到染色体 6q24.2-q25.3，着丝粒为 RAET1F，一个假基因。

▼ 分子遗传学

罗姆弗鲁克等人（2009）对 176 名健康、无关的泰国东北部人的 RAET1E、RAET1G、RAET1H（ULBP2）、RAET1I、RAET1L（611047）和 RAET1N（ULBP3; 605699）基因的多态性外显子 2 和 3 进行了测序，这些基因均编码 NKG2D 的配体。他们鉴定了几个 SNPS，包括 RAET1E、RAET1G 和 RAET1H 中的非同义 SNP。值得注意的是，RAET1N 基因在白种人中呈多态性，但在泰国人群中似乎并不具有多态性。罗姆弗鲁克等人（2009）提出 RAET1 多态性可能有助于未来分析不同疾病条件下的免疫反应。