X连锁小肌蛋白； SMPX

凿子，小鼠，同源；CSL

HGNC 批准的基因符号：SMPX

细胞遗传学位置：Xp22.12 基因组坐标（GRCh38）：X:21,705,978-21,758,116（来自 NCBI）

▼ 说明

SMPX 基因编码一种最初在骨骼肌中分离的蛋白质，在保护肌膜质膜免受机械应力方面发挥着重要作用（Abdelfatah 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

帕扎克等人（1999）研究了 Lee 等人先前通过相互探测鉴定的部分 cDNA 克隆（1995）。通过搜索表达和基因组数据库，Patzak 等人（1999）鉴定了 21 个 EST，允许分配 887 bp 的人类扩展共有序列，表明有一个完全表达的基因，称为 SMPX。通过使用人类共有序列，可以通过对文库筛选获得的其他 SMPX染色体连锁克隆进行完整测序来比对和确认直系同源小鼠和大鼠 Smpx 基因。人类和啮齿动物 SMPX 基因分别编码 88 至 86 和 85 个氨基酸的蛋白质。 Northern 印迹分析显示 SMPX 在心脏和骨骼肌中优先且丰富地表达。

坎普等人（2001）发现被动拉伸后小鼠骨骼肌中的 Smpx 基因上调。推导的 85 个残基蛋白的预测分子量为 9.25 kD，并包含核定位基序和 2 个酪蛋白激酶 II 磷酸化位点。 Northern blot分析检测到1.1 kb mRNA转录本，在骨骼肌和心脏中高表达，在脑中表达较弱。免疫染色显示 Smpx 定位于体外分化培养的成肌细胞的细胞核，并在发育中的小鼠心脏中表达。

帕尔默等人（2001）鉴定出小鼠 Smpx 基因，他们将其称为 Chisel（Csl），作为心脏同源域因子 Nkx2-5 的靶标（600584）。 Csl 基因在胚胎和成人骨骼肌和心脏中表达。 Northern 印迹分析检测到 1.1 至 1.2 kb 的转录本。

▼ 基因结构

帕扎克等人（1999）发现SMPX基因由5个外显子和4个内含子组成，总共52.1 kb。

▼ 测绘

作者：FISH，Patzak 等人（1999）将 SMPX 基因定位在标记 DXS7101 附近，距 Xp22.1 处 X 染色体短臂端粒 31.9 cM。他们通过单染色体和亚染色体作图面板上的 PCR 以及使用 CEPH YAC 库证实了这一分配。作者得出的结论是，表达和图谱数据使 SMPX 成为 X 连锁心脏或肌肉疾病的候选者。

▼ 基因功能

在发育小鼠中，Palmer 等人（2001）发现 Smpx 首次在 E8.25 处的肌细胞中检测到，该肌细胞位于正在进行主动融合的心脏祖细胞区域的腹侧表面，以及心脏循环早期阶段的心室外曲率处。在胚胎骨骼肌中，转录本在 E11.5 处很明显。在 E13.5，Smpx 存在于体节的肌瘤区室以及发育中的四肢、头部和颈部肌肉中，其模式类似于生肌调节因子基因肌细胞生成素（MYOG; 159980）。在成年小鼠中，Smpx 在所有心室和骨骼肌中均强烈表达。在细胞内，Smpx 定位于肌丝和肋节，它们是细胞骨架/膜粘附复合物的肌膜下位点。 Smpx 在培养的成肌细胞中过度表达，由于诱导突出的板状伪足伴随着膜褶皱，导致成肌细胞尺寸变大。表达 Smpx 的成肌细胞响应 IGF1（147440）显示出增强的分化和融合。 Smpx 在发育过程中的动态细胞骨架定位表明，Smpx 可能在调节网络中发挥作用，肌肉细胞通过该网络在生长、适应和修复过程中协调其结构和功能状态。

Huebner 等人在 HeLa 细胞中（2011）发现板状伪足中 SMPX 的主要细胞内染色和富集，以及与纽蛋白（193065）的部分重叠，尤其是在细胞外周的粘附复合物中。小鼠耳蜗的免疫染色显示不同细胞类型中存在 Smpx，包括 Bottcher 细胞、根细胞、柱细胞和螺旋缘的齿间细胞。在毛细胞中也检测到低水平的 Smpx 免疫反应性。

施拉德斯等人（2011）在第 8 周时发现 SMPX 在人类内耳中表达。妊娠期和妊娠 14.5 天时的小鼠内耳。来自成年人的视网膜也显示出相对较高水平的 SMPX 转录本。

▼ 分子遗传学

X连锁耳聋4

Huebner 等人在 2 个患有 X 连锁耳聋 4（DFNX4; 300066）的无关家庭中（2011）在 SMPX 基因中发现了 2 个不同的截短突变（分别为 300226.0001 和 300226.0002）。注意到 SMPX 的一个特征是对物理力做出反应，作者认为，内耳中 SMPX 的丢失可能会使某些细胞容易受到听力过程固有的机械挑战的压力。

施拉德斯等人（2011）在 2 个 DFNX4 家族中孤立鉴定出 SMPX 基因中另外 2 个截短突变（分别为 300226.0003 和 300226.0004）。作者认为 SMPX 在感觉毛细胞的发育和/或维持中发挥作用。

阿卜杜勒法塔赫等人（2013）在来自纽芬兰的 2 个大型多代家庭的 DFNX4 受影响成员中发现了 SMPX 基因（R34EfsX47; 300226.0005）的截短突变。单倍型分析表明存在创始人效应。携带该突变的男性会出现进行性、严重的双侧感音神经性耳聋，影响所有频率。它通常在语言前发病，但不一定从出生时就出现，因为至少有 2 名男性在第一个十年发病，并且在学校有困难。女性突变携带者表现出不同的表型，一些患有早发性听力损失，另一些则患有晚发性听力损失。突变携带者均未出现肌无力。

远端肌病 7，成人发病，X 连锁

Johari 等人在来自 9 个不相关家庭的 10 名患有 X 连锁成人发病远端肌病 7（MPD7; 301075）的男性中进行了研究（2021）鉴定出 SMPX 基因（300226.0006-300226.0009）中的半合子错义突变。这些突变是通过外显子组测序或目标基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，在现有的健康家庭成员中不存在。单倍型分析显示一些家族之间存在共同的单倍型，这表明创始人效应。患者在20至60岁之间出现远端肌无力；没有人有听力损失。大多数患者肌肉活检显示肌浆内含物 SMPX 染色呈阳性，并且它们倾向于形成淀粉样蛋白样聚集。与更接近 C 末端的 S78N 突变（300226.0006）的患者相比，N 末端突变的老年患者有更多的肌浆内含物和 SMPX 积聚病理。内含物和蛋白质积累是异质的：一些纤维含有 SMPX 内含物，并且还观察到肌原纤维病变。进一步的研究显示突变蛋白的正常亚细胞定位，并且 SMPX 的过度表达显示出与应激颗粒（SG）的一些共定位，表明 SMPX 可能影响 SG 动态。乔哈里等人（2021）假设导致肌肉疾病的错义 SMPX 变体通过与突变蛋白肌浆聚集相关的功能获得机制起作用。

▼ 动物模型

帕尔默等人（2001）发现Smpx缺失小鼠的心脏或骨骼肌没有明显的发育缺陷，表明功能冗余。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 耳聋，X染色体连锁 4
SMPX、GLY59TER

在患有 X 连锁耳聋 4（DFNX4; 300066）的西班牙家庭的受影响成员中，最初由 del Castillo 等人报道（1996），休布纳等人（2011）在 SMPX 基因的外显子 4 中发现了 175G-T 颠换，导致 gly59 至 ter（G59X）取代。突变转录本预计会经历无义介导的 mRNA 衰变，导致功能丧失。体外功能表达研究表明，细胞膜上不存在突变蛋白。

.0002 耳聋，X染色体连锁 4
SMPX、GLU37TER

Huebner 等人在患有 X 连锁耳聋 4（DFNX4; 300066）的德国大家庭的受影响成员中（2011）在 SMPX 基因的外显子 3 中发现了 109G-T 颠换，导致 glu37-to-ter（E37X）取代。突变转录本预计会经历无义介导的 mRNA 衰变，导致功能丧失。

.0003 耳聋，X染色体连锁 4
SMPX、GLU72TER

Schraders 等人在患有 X 连锁耳聋 4（DFNX4；300066）的荷兰血统 5 代大家族的受影响成员中（2011）在 SMPX 基因的外显子 4 中发现了 214G-T 颠换，导致 glu72-to-ter（E72X）取代。在 172 名对照者中未发现该突变。

.0004 耳聋，X染色体连锁 4
SMPX、1-BP DEL、130G

Schraders 等人在患有 X 连锁耳聋 4（DFNX4; 300066）的家庭受影响成员中（2011）在 SMPX 基因的外显子 3 中发现了 1 bp 缺失（130delG），导致移码和过早终止。在 129 个对照中未发现该突变。

.0005 耳聋，X染色体连锁 4
SMPX、1-BP DEL、99C

在来自纽芬兰的一个患有 X 连锁耳聋 4（DFNX4; 300066）的大型多代亲属的受影响成员中，Abdelfatah 等人（2013）在 SMPX 基因的外显子 3 中发现了 1 bp 缺失（99delC），导致移码和提前终止（Arg34GlufsTer47）。通过连锁和单倍型分析结合候选基因测序来鉴定突变。对患者类淋巴母细胞的分析表明，该突变不会导致无义介导的 mRNA 衰减。随后在另一个纽芬兰家庭中发现了相同的突变，该家族具有从 229 名患有听力损失的加拿大先证者组成的队列中确定的相似表型。单倍型分析表明纽芬兰的两个家庭存在创始人效应。携带该突变的男性会出现进行性、严重的双侧感音神经性耳聋，影响所有频率。它通常在语言前发病，但不一定从出生时就出现，因为至少有 2 名男性在第一个十年发病，并且在学校有困难。女性突变携带者表现出不同的表型，一些患有早发性听力损失，另一些则患有晚发性听力损失。突变携带者均未出现肌无力。

.0006 远端肌病，7 ，成人发病，X 连锁
SMPX、SER78ASN

Johari 等人在来自 5 个不相关家庭（F1-F5）的 6 名患有 X 连锁成人发病远端肌病 7（MPD7; 301075）的男性中，（2021）在 SMPX 基因的外显子 4 中发现了一个半合子 c.233G-A 转换（c.233G-A, NM_014332.3），导致 ser78 到 asn（S78N）的取代。该突变是通过外显子组测序或目标基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，在其中 2 个家庭的 3 名健康家庭成员中不存在这种突变。 gnomAD 数据库中不存在该变体。家族 1-5 的共同祖先可追溯到马耳他。单倍型分析显示 F1 和 F2 之间存在共同的单倍型，表明存在创始人效应。这些患者在 20 至 54 岁之间出现远端肌无力。体外研究表明，与野生型相比，突变蛋白的可溶性稍差。

.0007 远端肌病，7 ，成人发病，X 连锁
SMPX、PRO27ALA

Johari 等人在 2 名来自 F6 和 F7 家族的 60 多岁无亲属关系的法国男性中，患有 X 连锁成人发病远端肌病 7（MPD7；301075）（2021）在 SMPX 基因的外显子 3 中发现了半合子 c.79C-G 颠换（c.79C-G, NM_014332.3），导致 pro27 到 ala（P27A）的取代。该突变是通过靶向测序发现并经桑格测序证实的，在 4 名未受影响的家庭成员中不存在该突变。 F6中有1名无症状携带者女性。 gnomAD 数据库中不存在该变体。单倍型分析表明存在创始人效应。体外研究表明，与野生型相比，突变蛋白的可溶性稍差。

.0008 远端肌病，7 ，成人发病，X 连锁
SMPX、ALA13VAL

Johari 等人在一名患有 X 连锁成人发病远端肌病 7（MPD7; 301075）的 67 岁德国男性（F8 家族）中（2021）在 SMPX 基因的外显子 2 中发现了半合子 c.38C-T 转换（c.38C-T, NM_014332.3），导致 ala13 到 val（A13V）的替换。该突变是通过靶向测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并不存在。没有进行家庭内部的隔离研究，但没有其他受影响的家庭成员。将突变转染到 HeLa 细胞中表明，与野生型相比，它的溶解度较低，并且有聚集的趋势。他 43 岁时出现下肢远端肌肉无力。

.0009 远端肌病，7 ，成人发病，X 连锁
SMPX、PRO7THR

Johari 等人在一名患有 X 连锁成人发病远端肌病 7（MPD7; 301075）的 77 岁芬兰男性（F9 家族）中进行了研究（2021）在 SMPX 基因的外显子 2 中鉴定出半合子 c.19C-A 颠换（c.19C-A, NM_014332.3），导致 pro7 至 thr（P7T）取代。该突变是通过靶向测序发现并经桑格测序证实的，在gnomAD数据库中发现频率较低（205,256个等位基因中的6个，2.92 x 10（-5））。没有进行家庭内部的隔离研究，但没有其他受影响的家庭成员。将突变转染到 HeLa 细胞中表明，与野生型相比，它的溶解度较低，并且有聚集的趋势。他在 60 岁时出现进行性远端肢体无力。