感觉共济失调神经病、构音障碍和眼轻瘫; SANDO

伴有线粒体 DNA 缺失的感觉共济失调神经病，常染色体隐性遗传

此条目中涉及的其他实体：
脊髓小脑共济失调伴癫痫，包括； SCAE，包括
癫痫、进行性肌阵挛，伴有感觉共济失调神经病，包括
癫痫、进行性肌阵挛，5，以前包括；以前包含 EPM5

感觉性共济失调神经病、构音障碍和眼肌轻瘫（SANDO） 是由核编码 DNA 聚合酶-γ 基因（POLG；174763） 的纯合或复合杂合突变引起。

POLG 基因的隐性突变还可导致常染色体隐性进行性外眼肌麻痹（PEOB; 258450），其表现出重叠的特征。

▼ 说明

SANDO 是一种常染色体隐性遗传系统性疾病，其主要特征是成人发病的感觉性共济失调神经病、构音障碍和眼肌轻瘫（SANDO），这些疾病是由线粒体功能障碍引起的，并与骨骼肌和周围神经组织中 mtDNA 耗竭有关（Fadic 等，1997）。即使在同一家族内，表型差异也很大，可能包括肌病、癫痫发作和听力损失，但常见的临床特征似乎是感觉性共济失调（Milone 和 Massie 综述，2010）。

脊髓小脑性共济失调伴癫痫（SCAE） 是一种类似的疾病，偏头痛和癫痫发作的频率较高（Winterthun 等，2005）。

▼ 临床特征

法迪克等人（1997） 报道了 4 名无关的患者，他们成年后出现严重感觉共济失调神经病，并伴有构音障碍和慢性进行性眼外肌麻痹。患者有共济失调步态、远端本体感觉和振动丧失、下肢反射消失、Romberg征阳性，以及周围轴突神经病变的电生理和病理证据。其他可变特征包括偏头痛和抑郁症。骨骼肌活检显示肌病改变，伴有集中的细胞核和参差不齐的红色纤维。分子分析检测到肌肉和周围神经中存在多个线粒体 DNA（mtDNA） 缺失，大小范围为 4.5 至 10 kb。法迪克等人（1997） 提出了术语“SANDO”。

兰塔马基等人（2001） 报道了一个家庭，其中 5 名同胞中有 3 人从 30 岁时开始患有进行性共济失调。每位患者均表现出步态和肢体共济失调、构音障碍、吞咽困难、眼球震颤、反射减退、振动和位置感下降以及轻度认知障碍。一名患者患有癫痫症。 MRI 显示双侧丘脑病变和小脑白质高强度信号。感觉动作电位的测量结果与感觉轴突神经病一致，提示中枢体感通路存在障碍。 1 例尸检显示丘脑、脑干、小脑和脊髓出现退行性病变和萎缩性改变。作者得出的结论是，这种疾病与常染色体隐性遗传模式最为一致。 FXN 基因（606829） 突变、几种脊髓小脑共济失调和线粒体疾病的遗传分析均为阴性，表明该家族表现出明显的遗传性脊髓小脑共济失调。

范·戈特姆等人（2003） 报道了一名患有 SANDO 的男子，他在 19 岁时因平衡失调而被拒绝服兵役，这种情况在 30 岁时进展缓慢，并因频繁跌倒而致残。 39 岁时，他出现中度严重的外眼肌麻痹、轻度构音障碍和共济失调步态，没有其他肌肉无力。患者的神经影像显示丘脑病变。患者的父母均为 70 ，临床表现正常，他唯一的兄弟也是如此。

范·戈特姆等人（2004） 报道了来自 5 个欧洲家庭的 8 名患者，他们表现为感觉性共济失调，但没有明显的肌肉受累； Rantamaki 等人报告了其中 1 个家庭（2001）。在一个先前未报告的家庭中，一名男子在 18 岁时出现了为期 8 天的癫痫持续状态，并在 23 岁时出现了伴有过度换气、胃肠道症状和共济失调的急性精神疾病。38 岁时，他表现出步态和肢体共济失调、构音障碍、反射消失、下肢远端振动和本体感觉丧失、感觉轴索周围神经病变以及脑脊液蛋白增加。其他特征包括严重胃轻瘫伴进行性体重减轻和超声心动图扩张型心肌病。 38 岁时，他出现急性昏迷、换气过度、肌阵挛、癫痫发作和乳酸性酸中毒，并在众多并发症后于 39 岁时去世。从未注意到眼睑下垂和眼肌麻痹。 34 岁时的肌肉活检显示异常线粒体内含物和一些 mtDNA 缺失的证据。患者的姐姐患有急性脑病、肌阵挛、部分性癫痫发作、皮质盲、昏迷，并于 17 岁时猝死。在比利时的一个近亲家庭中，一对兄弟姐妹报告说，从青春期开始，步态逐渐不稳定。到了 50 岁时，两名患者均出现步态共济失调、反射消失、下肢远端感觉丧失、轴突神经病变和高弓足。此外，妹妹患有凝视诱发性眼球震颤、构音障碍、依赖轮椅，并且 MRI 上显示对称性小脑白质病变。弟弟患有轻度无症状的向上凝视麻痹、认知能力下降和白内障。另外两名无关的患者患有明显散发的疾病，包括共济失调、轴突神经病变、构音障碍和不同程度的眼球运动异常。一名患者在 MRI 上显示双侧小脑白质病变。 Van Goethem 等人报告的患者肌肉活检（2004）没有表现出线粒体肌肉疾病的迹象，这与缺乏临床异常相一致。然而，一些肌肉活检显示线粒体DNA缺失水平较低。眼外眼肌麻痹并不是这些患者的主要特征，仅在疾病后期出现，且通常为轻度形式。研究结果表明 POLG 基因隐性突变患者存在显着的表型异质性。

曼库索等人（2004） 报道了 2 名意大利同胞，一名男性和一名女性，患有常染色体隐性神经系统疾病，其特征是感觉运动性多发性神经病、共济失调和眼肌麻痹。发病于二十岁出头，伴有步态障碍、远端肌肉无力、下肢感觉异常和感觉减退。两名同胞均出现双侧上睑下垂和眼肌麻痹，兄弟还患有进行性听力丧失以及泌尿和勃起功能障碍。腓肠神经活检显示有髓纤维损失和轴突变性但没有再生。在两名患者中均发现 POLG 基因 2 个突变（174763.0009；174763.0010）的复合杂合性。

脊髓小脑共济失调伴癫痫

温特图恩等人（2005） 报道了 4 个不相关的家庭患有隐性遗传性共济失调综合征，其特征是在儿童或青春期（5 至 17 岁）出现头痛和/或癫痫发作。到了二十多岁时，所有患者均出现小脑和感觉共济失调、构音障碍、进行性眼外肌麻痹和肌阵挛。 3 名患者出现癫痫持续状态，其中 1 名患者死亡。几名患者的小脑和丘脑深处的 MRI 信号异常。大多数患者的肌肉活检显示 COX 阴性纤维，所有患者均发现线粒体 DNA 缺失。来自 2 个家庭的受影响成员为相同 POLG 突变（A467T；174763.0002）的纯合子，其余 2 个家庭的患者为 2 个 POLG 突变（174763.0013 和 174763.0016）的复合杂合子。温特图恩等人（2005） 强调偏头痛、癫痫发作和肌阵挛在这组患者中尤其常见。哈科宁等人（2005） 将这种疾病称为“线粒体脊髓小脑性共济失调-癫痫综合征”（MSCAE）或“线粒体隐性共济失调综合征”（米拉斯）。

Bird 和 Shaw（1978） 报道了一名患有青少年发病的进行性肌阵挛癫痫的女孩。 15 岁时，她出现了步态笨拙、手部协调能力下降、认知能力下降以及与不规则脑电图检查结果相关的夜间癫痫发作。这种疾病是进行性的，后来她出现了眼球震颤、构音障碍、共济失调、精细震颤、远端振动感和反射丧失以及高弓足。在疾病晚期，她出现严重的肌阵挛抽搐和视力障碍，并卧床不起。她19岁时死于肺炎。神经病理学检查显示大脑皮质出现脑萎缩和多灶性病变，其特征是星形胶质细胞肥大、海绵样变性和神经元丢失。海马体中可见纤维状杆状结构。小脑中浦肯野细胞广泛缺失，脑干（包括黑质）神经元缺失和神经胶质增生，以及脊髓背柱变性。家族史显示，一名弟弟患有类似但较轻微的疾病，于 14 岁时发病。他患有震颤、轻度高弓足、眼球震颤和周围神经病变。 17岁时，他没有认知能力下降或肌阵挛癫痫发作，但脑电图确实有异常。 Bird 和 Shaw（1978） 指出了与 Ramsay-Hunt 综合征（213400） 和齿状红核变性（DRPLA; 125370） 的一些表型相似之处。在 Bird 和 Shaw（1978）最初报道的 2 名患有进行性肌阵挛性癫痫的同胞中，Tao 等人（2011） 鉴定了 PRICKLE2 基因中同一等位基因的 2 个杂合变体（R148H 和 V153I；608501.0001）。一名患有肌阵挛性癫痫发作的无关患者为不同 PRICKLE2 变异的杂合子（V605F；608501.0002）；没有提供有关该患者的更多详细信息。陶等人（2011） 得出结论，PRICKLE 信号传导对于癫痫预防很重要，并提出了 2 个假设：（1） PRICKLE 影响细胞极性并有助于功能性神经网络的发育，（2） PRICKLE 影响钙信号传导，这可能发挥作用如果被破坏，则在癫痫发作发生中发挥作用。

通过对 Bird 和 Shaw（1978） 报告的同胞进行重新评估，Sandford 等人将其归类为进行性肌阵挛性癫痫 5（EPM5）（2016） 确定了 Tai 等人鉴定的 PRICKLE2 基因中的 2 个杂合错义变体（2011）发生在相反的染色体上，这与隐性遗传更加一致。此外，在这些同胞中，桑福德等人（2016） 鉴定了 POLG 基因中的复合杂合突变（1 个等位基因上的 A467T，174763.0002，以及另一个等位基因上的顺式 W748S，174763.0013 和 G497H，174763.0016）。桑福德等人（2016） 得出的结论是，该表型是由 POLG 突变引起的，而不是由 PRICKLE2 变体引起的。桑福德等人（2016） 指出，Tao 等人在一名无关患者中报告了 PRICKLE2 V605F 变异（2011）在ExAC数据库中出现两次，因此与其致病性不一致。 Mahajan 和 Bassuk（2016） 在回应中坚称，Tao 等人发现的 PRICKLE2 变体（2011） 对其患者的表型做出了贡献。

▼ 分子遗传学

Van Goethem 等人在 SANDO 患者中（2003） 鉴定了 POLG 基因中 2 个突变的复合杂合性（174763.0002; 174763.0005）。研究结果表明，SANDO 是常染色体隐性遗传 PEO 的一种变异。

Rantamaki 等人报道了 3 名患有 SANDO 的芬兰同胞（2001），范·戈特姆等人（2004） 鉴定出 POLG 基因中的纯合突变（W748S; 174763.0013）。另一位无关的芬兰患者也有同样的纯合突变。 Van Goethem 等人在 3 名受影响的比利时患者中，其中 2 名是同胞（2004） 鉴定出 POLG 基因中的纯合突变（A467T; 174763.0002）。一名患有散发性 SANDO 的英国患者是 W748S 和 A467T 突变的复合杂合子。

舒尔特等人（2009） 在来自 23 个患有小脑性共济失调加上眼外肌麻痹和/或感觉神经病的 26 名患者中，有 9 名发现了纯合或复合杂合 POLG 突变。该队列中另外两名患者具有杂合 POLG 突变，与 PEOA1 一致。 Schulte 等人指出，小脑性共济失调的分子诊断可能很困难（2009） 发现，对于 POLG 相关的共济失调，额外存在眼肌麻痹的预测值为 80%，而存在神经病变的预测值为 45%。