表面活性剂、肺相关蛋白 D； SFPD

肺表面活性剂脱蛋白 PSP-D
PSP-D 表面活性蛋白 D； SP-D
表面活性剂相关蛋白，肺 4； SFTP4
胶原凝集素7； COLEC7

HGNC 批准的基因符号：SFTPD

细胞遗传学位置：10q22.3 基因组坐标（GRCh38）：10:79,937,740-79,982,383（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

肺表面活性物质由磷脂和几种对正常呼吸功能至关重要的蛋白质的复杂混合物组成。表面活性剂蛋白 SP-B（SFTP3; 178640） 和 SP-C（SFTP2; 178620） 以及表面活性剂脂质参与降低肺泡气液屏障的表面张力，而表面活性剂蛋白 SP- A（SFTPA1；178630） 和 SP-D 似乎通过介导吞噬作用来促进局部免疫防御。 SP-D 在肺灌洗液中通过其分子质量和与麦芽糖的 Ca（2+） 依赖性结合亲和力与大鼠 SP-D 的相似性而被鉴定。 SP-D的氨基酸组成中含有高浓度的甘氨酸（22%）、羟脯氨酸和羟赖氨酸，表明它含有类胶原蛋白结构。胶原酶消化产生了 20 kD 的抗胶原酶球状片段，该片段保留了对麦芽糖的亲和力。

鲁斯特等人（1991） 分离了人 SP-D 的 cDNA 克隆并得出了完整的氨基酸序列。 Lu 等人通过用寡核苷酸探针筛选人肺 cDNA 文库（1992） 分离出 2 个 cDNA 克隆，它们重叠以给出 SP-D 的完整编码序列。推导的氨基酸序列表明，成熟的多肽链有355个氨基酸残基，其中有25个残基的短非胶原样N末端部分，随后是177个残基的胶原样区域和C末端C型凝集素结构域153个残基。 SP-A 和 SP-D 显示出总体结构相似性，因为两者都包含由多个 gly-X-Y 重复序列组成的胶原蛋白样结构域和羧基末端 C 型碳水化合物识别结构域。

SP-D、SP-A 和甘露糖结合凝集素（MBL; 154545） 是凝集素，是 C 型凝集素家族的成员。集合素由 4 个结构域组成：具有链间二硫键的短氨基末端区域、长胶原蛋白样结构域、卷曲螺旋颈区域和钙依赖性碳水化合物识别结构域。每个集合素的基本结构单元是基于类胶原三螺旋的三聚体，但多个三聚体排列成更高级的寡聚体是不同的。科尔布尔等人（1993） 使用 CLUSTAL V 计算机程序计算了 MBL 和表面活性剂基因的进化关系。

▼ 基因功能

基于与其他集合素的同源性，SP-D 的潜在功能包括在先天免疫和表面活性剂代谢中的作用（Botas 等，1998）。

霍尔姆斯科夫等人（1997） 通过钙依赖性结合 SFTPD 鉴定了 GP340（DMBT1; 601969）。他们提出的研究结果表明，GP340 和 SFTPD 之间的结合是蛋白质-蛋白质相互作用，而不是凝集素-碳水化合物相互作用，并且与 GP340 的结合是通过 SFTPD 的碳水化合物识别域发生的。霍尔姆斯科夫等人（1997） 得出结论，GP340 可能是 SFTPD 受体的截短形式。霍尔姆斯科夫等人（1999） 发现 GP340 既以可溶形式存在，又与肺泡巨噬细胞膜结合。发现 GP340 在巨噬细胞中的分布与 SFTPD 调理素受体的作用相容。霍尔姆斯科夫等人（1999） 得出结论，SFTPD 和 GP340 之间的分子相互作用可能在粘膜表面的先天免疫中发挥重要作用。

森等人（2002） 发现免疫组织化学证据表明，从妊娠 21 周左右开始，SP-D 在人胎肺的细支气管和终末上皮中产生。

加尔代等人（2003） 发现集合素 SPA 和 SPD 通过球状头、C-凝集素结构域刺激常驻肺泡细胞上含有免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM） 的 SIRPA（PTPNS1; 602461），从而帮助维持肺部的非炎症环境。然而，当这些结构域与外来生物体、凋亡细胞或细胞碎片上的病原体相关分子模式（PAMP）相互作用时，集合素的呈现就会发生改变。聚集状态的胶原尾部与肺泡细胞上的 CALR（109091）/CD91（LRP1; 107770） 结合，引发促炎和促免疫反应的摄取和产生。加尔代等人（2003）提出SPA和SPD作为双功能监视分子，逆转方向和功能并成为宿主防御反应的引发剂。

巴罗等人（2015） 使用生物信息学方法来鉴定具有免疫作用的胶原分子，其中包含假定的 OSCAR（606862） 结合基序。因此，作者鉴定了 SPD 的胶原结构域，并表明它是 OSCAR 的特异性钙增强结合伴侣。支气管肺泡灌洗液中的全长 SPD 也与 OSCAR 结合。免疫荧光显微镜表明，含有 SPD 的肺泡巨噬细胞在细胞内结合 OSCAR，而 OSCAR 主要表达于肺间质和血液 CCR2（601267） 阳性炎症单核细胞的表面。用 SPD 刺激后，这些单核细胞分泌 TNF（191160）。 OSCAR和SPD在主动脉粥样硬化斑块中也高表达。巴罗等人（2015） 提出 OSCAR/SPD 相互作用可能是慢性肺部炎症疾病的一个靶点。

▼ 基因结构

克劳奇等人（1993） 对 SFTP4 的基因组克隆进行了部分表征，发现该基因的编码序列跨度超过 11 kb。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Crouch 等人（1993） 将 SFTP4 基因定位于 10q22.2-q23.1。科尔布尔等人（1993） 使用基于 PCR 的体细胞杂交作图将 SFTP4 基因分配到 10 号染色体。使用区域作图面板将 SFTP4 放置在 10q22-q23 区间。使用 SFTP1 引物对进行的低严格 PCR 表明同一区域中至少存在 2 个额外的 SFTP1 相关基因。由于 MBL 的位点位于 10q21，这些发现可能表明该区域在含有胶原蛋白样区域的碳水化合物结合蛋白的进化历史中发挥着核心作用。

小鼠集合素基因在该物种 14 号染色体上的紧密连锁表明，集合素是由祖先基因复制产生的。

▼ 遗传

通过对 6 至 9 岁同性同卵双胞胎和异卵双胞胎的分析，Husby 等人（2002） 估计集合素 SPD 和 MBL 血清浓度的遗传力分别为 0.91 和 0.96。数据表明，SPD 和 MBL 的血清水平具有很强的遗传依赖性，而不是环境依赖性。

▼ 动物模型

博塔斯等人（1998） 通过同源重组破坏小鼠胚胎干细胞中的 SP-D 基因，产生 SP-D 缺陷的小鼠。杂合子小鼠的 SP-D 浓度约为野生型的 50%，但没有其他明显的表型异常。完全缺乏 SP-D 的小鼠健康至 7 个月，但肺泡腔中表面活性剂脂质、SP-A 和 SP-B 逐渐积累。 8 周时，肺泡磷脂池比野生型同窝小鼠高 8 倍。无效小鼠中肺泡巨噬细胞的积累也增加了 10 倍，并且许多巨噬细胞呈多核且呈泡沫状。无效小鼠体内的 II 型细胞呈增生性，并含有巨大的层状体。表面活性剂稳态的这些改变与表面活性剂表面活性、出生后呼吸功能或存活率的可检测变化无关。 SP-D 缺陷小鼠的研究结果表明 SP-D 在表面活性剂稳态中发挥作用。

沃特等人（2000） 描述了通过靶向基因失活而导致 SP-D -/- 的小鼠中肺气肿和胸膜下纤维化的逐渐发展，与慢性炎症和肺泡巨噬细胞基质金属蛋白酶（例如，MMP9；120361）活性增加和氧化剂产生有关。

莱文等人（2001） 用甲型流感病毒（IAV） 鼻内感染野生型和 Spd -/- 小鼠。野生型小鼠中 Spd 浓度增加。 Spd缺陷的小鼠表现出病毒清除率降低和炎症细胞因子的产生增加。两组小鼠的肺泡巨噬细胞的吞噬作用相当，但 Spd 缺陷小鼠的肺部积聚了更多数量的低髓过氧化物酶（MPO；606989） 活性的中性粒细胞。作者使用糖基化程度较低的 IAV 菌株发现 Spd 缺陷不会影响病毒清除。通过向 Spd -/- 小鼠共同施用重组 Spd 可以使糖基化程度较高的菌株的病毒清除正常化。莱文等人（2001）提出SPD可能在针对甲型流感病毒和其他呼吸道病原体的先天防御反应中发挥重要作用。

张等人（2002） 将编码大鼠 Spd 的 N 末端和胶原结构域以及牛凝集素、伴凝素的颈部和碳水化合物识别结构域（CRD） 的嵌合 cDNA 引入 Spd 缺失小鼠中。融合蛋白的表达显着逆转了肺磷脂积累、甲型流感清除缺陷以及与 Spd 缺陷相关的病毒感染后的过度炎症反应。然而，嵌合蛋白并不能改善正在进行的肺部炎症、增强的金属蛋白酶表达或肺气肿的发展。张等人（2002） 得出结论，SPD 和伴凝素的 CRD 在体内宿主防御中具有一般作用，但 SPD 的颈部和 CRD 结构域是调节氧化损伤和肺重塑所特别需要的。