HOP 同源基因; HOPX

仅同源域蛋白质； HOP

HGNC 批准的基因符号：HOPX

细胞遗传学位置：4q12 基因组坐标（GRCh38）：4:56,647,998-56,681,706（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过使用 PAX3（606597）同源域作为探针搜索 EST 数据库，Chen 等人（2002）鉴定了小鼠跳。他们通过进一步的 EST 数据库搜索鉴定出人类 HOP。人类和小鼠蛋白含有 73 个氨基酸，其中包括与 HOX 蛋白同源的 60 个氨基酸基序，并且具有 92% 的同一性。它们与同源结构域蛋白 HOX6 和 goosecoid（138890）关系最密切，在同源结构域样结构域内具有大约 40% 的同一性。 HOP 缺乏 DNA 结合所需的某些保守残基。在小鼠中，Hop 基因表达在心脏发生的早期开始，并在整个胚胎和出生后发育的心肌细胞中持续表达。对成年和胚胎小鼠组织的 Northern 印迹分析在胚胎和成年心脏以及成年脑、肠和脾中检测到 1.2 kb 转录物。免疫组织化学证实Hop是一种核蛋白。

申等人（2002）孤立克隆了小鼠 Hop 并鉴定了人类同源物。他们确定 Hop 形成 3 个 α 螺旋，具有同源结构域特征的螺旋-转角-螺旋基序。对小鼠组织的 Northern 印迹分析在心脏、肺、脑和肝脏中检测到 1.3 kb 的转录物。 Hop 在发育中的心脏中高度表达，其表达依赖于心脏限制性同源域蛋白 Nkx2.5（CSX; 600584）。

▼ 基因功能

向 Chen 等人提供的遗传和生化数据（2002）小鼠 Hop 直接在 Nkx2.5 下游发挥作用。他们表明，Hop 与血清反应因子（SRF；600589）发生物理相互作用，并通过抑制 SRF 与 DNA 的结合来抑制 SRF 依赖性转录的激活。陈等人（2002）得出结论，HOP 是一种不寻常的同源域蛋白，可调节 SRF 依赖性、心脏特异性基因表达和心脏发育。

申等人（2002）证实小鼠 Hop 不结合 DNA，而是作为 SRF 的拮抗剂，调节增殖和肌生成的相反过程。

通过酵母 2-杂交分析，Kee 等人（2007）发现 HOP 与 EPC1 相互作用（610999）。在大鼠成肌细胞系分化为骨骼肌细胞的过程中，Epc1 的表达上调。分化是由 Epc1 过度表达诱导的，并且在 Epc1 敲低细胞中严重受损。 Hop 的共转染增强了 Epc1 诱导的肌细胞生成素（MYOG; 159980）反式激活和肌管形成。 Hop 基因敲除小鼠的骨骼肌显示肌球蛋白重链（见 160730）和肌细胞生成素的表达减少，并且 Hop 基因敲除小鼠的腿筋肌肉显示损伤后愈合延迟。 Hop 基因敲除小鼠的骨骼肌成肌细胞的分化受到损害。基等人（2007）得出结论，EPC1 在骨骼肌分化的启动中发挥作用，并且其与 HOP 的相互作用是充分活动所必需的。

贾恩等人（2015）将 Islet1（600366）和 Nkx2-5（600584）表达标记的多能心脏祖细胞的谱系追踪与 Hopx+ 细胞的谱系追踪进行了比较。贾恩等人（2015）定义并表征了表达 Hopx 的心肌细胞中间体，该中间体决定心肌细胞的命运。 Hopx 最初在心前中胚层中的心脏祖细胞亚群中表达，然后再表达肌钙蛋白 T（TNNT2；191045）。谱系追踪实验表明，Hopx+ 细胞专门产生心肌细胞。全基因组分析显示，Hopx 占据多个 Wnt 相关基因的调控区域，而 Hopx 缺失的心脏组织的特点是 Wnt 信号传导的扩展。 Hopx缺失胚状体分化过程中Wnt水平的恢复部分挽救了肌发生。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 HOP 基因定位到 4 号染色体（WI-6363）。

▼ 动物模型

陈等人（2002）发现通过同源重组使小鼠中的 Hop 失活导致部分渗透性胚胎致死表型，并伴有严重的涉及心肌的发育性心脏缺陷。抑制斑马鱼胚胎中的啤酒花活性同样会扰乱心脏发育并导致心脏功能严重受损。

申等人（2002）表明，Hop 无效等位基因纯合的小鼠被分为 2 个表型类别，其特征是心肌细胞过量或缺乏。他们提出，Hop 在心脏发育过程中调节 SRF 活性，其缺失会导致心肌细胞增殖和分化之间的不平衡，从而导致心脏形态发生异常。

Kook 等人使用转基因小鼠，其中 Hop 在 α-MHC 启动子的控制下在心脏中表达（2003）表明 Hop 可以通过招募组蛋白脱乙酰酶（HDAC；参见 601241）活性来抑制 SRF 依赖性转录激活，并且可以形成包含 HDAC2（605164）的复合物。过度表达 Hop 的转基因小鼠出现严重的心脏肥大、心脏纤维化和过早死亡。 Hop 的突变形式不会招募 HDAC 活性，因此不会诱导肥大。用曲古抑菌素 A（一种 HDAC 抑制剂）治疗 Hop 转基因小鼠可预防肥大。库克等人（2003）得出的结论是，染色质重塑和抑制其他活跃的转录过程可能导致肥厚和心力衰竭，并且可以用化学 HDAC 抑制剂来阻断该过程。