造血干细胞动力学的控制

造血干细胞（HSC）是原始且通常静止的细胞，能够支持多谱系造血。大量的造血干细胞以及细胞因子功能和信号转导机制的冗余确保了整个生命过程中血细胞的稳定产生。女性是 X 染色体连锁基因的天然镶嵌体。由于 X 染色体失活是随机发生的，因此血细胞中亲本表型的比例约为 1 比 1。新生儿和 40 岁以下女性的血细胞中约 50% 表达母系 X 染色体基因，50% 表达父系 X 染色体基因染色体基因。然而，过度倾斜（定义为亲本表型比率大于 3 比 1）发生在 60 岁以上正常女性的 38% 至 56% 中（Busque 等，1996；Gale 等，1997；Champion 等， 1997）。这归因于HSC随着年龄的增长而耗尽（以及由少数剩余克隆支持血细胞生成）或骨髓增生异常（肿瘤性克隆占主导地位）。每种可能性对老年患者的化疗和移植都有重大影响。另一种可能性是半合子选择（表达一种亲本表型的所有细胞的竞争优势），这在远交人群的研究中很难排除。阿布科维茨等人（1998） 在对雌性狩猎猫的纵向研究中发现了类似的过度偏斜的结果，并证明过度偏斜没有病理后果，并且是半合子选择的结果。狩猎猫是 Geoffroy（G） 和家猫（d） 父母的 F1 后代。阿布科维茨等人（1998） 显示了具有特定 X 染色体表型的所有 HSC 的竞争优势，从而证明 X 染色体基因（或多个基因）调节 HSC 复制、分化和/或存活。由于 X 染色体在胚胎发生早期失活，雌性 Safari 猫的每个体细胞（包括每个干细胞）都表达 d 或 G 形式的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD；305900），但不能同时表达两者。每个祖细胞和分化细胞都表达其来源的 HSC 的 G6PD 表型。

人类分化血细胞的半合子选择有很多例子：Wiskott-Aldrich 综合征杂合女性的血小板和 T 细胞（301000）、无丙种球蛋白血症杂合女性的 B 细胞（300755）等等。负责 G 型 G6PD 的 HSC 选择性生长优势的基因的身份尚不清楚。由于杰弗罗伊猫（起源于南美）和家猫（起源于欧亚）已经孤立进化了1200万年，因此F1 Safari猫很可能在许多基因位点上是杂合的。候选基因包括 Xq28 上的细胞周期相关决定簇（300023） 和 Xq25 上的凋亡抑制剂基因（300079）。另一个候选基因是 Xp22.1 上的 PIGA 基因（311770），它负责阵发性睡眠性血红蛋白尿（300818）。卢扎托等人（1979） 在研究一个没有共存 X 染色体相关临床疾病的尼日利亚家庭中 G6PD Ilesha 变异杂合子时，发现了 HSC 半合子扩增的建议。然而，由于仅研究了红细胞和粒细胞，因此他们的观察结果也与 X 染色体的优先（非随机）失活相一致，而不是与衰老选择相一致。 G6PD 基因座与半合子选择基因座之间的重组发生在该家族 5 个个体中的 3 个中。

亨卡特斯等人（2002） 指出，在多达 50% 的老年妇女中，造血系统中发生 X 失活的进行性倾斜（Champion 等，1997；Christensen 等，2000）。在猫身上也获得了类似的数据，其中所有造血谱系中的 X 染色体失活也发生在骨髓移植后（Abkowitz 等人，1998）和白消安重复化疗后（Abkowitz 等人（1988，1993））。随着年龄的增长，人类女性同卵双胞胎的造血系统中的 X 染色体失活往往会失活，来自同一父母的 X 染色体往往会失活（Christensen 等，2000；Vickers 等，2001）。因此，X 染色体上的等位基因赋予干细胞生长、存活或重建优势。造血系统中 X 失活的渐进性偏差很可能在很大程度上是由半合子选择引起的，即一条 X 染色体相对于另一条 X 染色体的选择优势，而随机机制则不太占主导地位。