脆性 X 综合症； FXS

马丁-贝尔综合症
标记 X 综合征
脆性 X 智力低下综合症
X 连锁智力低下，与 marXq28 相关
X连锁智力低下和大睾丸症

脆性 X 综合征（FXS）是由 FMR1 基因（309550）突变引起的。绝大多数病例是由超过 200 个重复的三核苷酸（CGG）n 重复扩增（309550.0004）引起的。

另请参见脆性 X 震颤/共济失调综合征（FXTAS；300623），它是由扩展的 FMR1（CGG）n 重复序列引起的，其大小范围为 55 至 200 个重复序列，被称为“前突变”。

▼ 说明

脆性 X 综合征（FXS）的特点是智力发育中度至重度受损、大睾丸发育和明显的面部特征，包括长脸、大耳朵和突出的下巴。在大多数情况下，这种疾病是由 FMR1 基因中 CGG 重复序列的不稳定扩增和异常甲基化引起的，从而导致 FMR1 转录抑制和大脑中蛋白质水平降低（Devys 等，1993）。

脆性 X 综合征约占 X 连锁智力发育障碍病例的一半，是仅次于 21 三体性（190685）的第二个最常见的精神障碍原因（Rousseau et al., 1995）。

麦凯布等人（1999）总结了 1998 年 12 月举办的脆性 X 综合征研讨会的进展情况。

雅克蒙等人（2007）对脆性 X 综合征（他们将其定性为一种神经发育障碍）和 FXTAS（将其定性为一种神经退行性疾病）进行了综述。

▼ 临床特征

Lubs（1969）报道了一个家庭，其中 3 代有 4 名男性患有智力障碍。细胞遗传学研究表明，10% 至 33% 的细胞中 X 染色体长臂异常收缩。在同一家庭的后续报告中，Lubs 等人（1984）指出，受影响的个体有大睾丸、低位大耳朵和不对称的面部特征，下巴角度突出。

坎图等人（1976）报道了 4 名患有先天性双侧大睾丸和严重智力低下的男性同胞。详细的内分泌评估，包括精子分析，表明睾丸功能正常。

马太伊等人（1981）报道了来自15个无关家庭的20名患有脆性X综合征的患者。在所有 19 名受影响的男性和 1 名受影响的女性先证者中，在 10-61% 的淋巴细胞或成纤维细胞中检测到脆性 X 位点；脆弱部位的出现频率与临床严重程度之间似乎没有相关性。先证者的三姐妹受到轻微影响，但女性携带者未受影响。受影响的男性个体表现出特征性的相貌，包括长脸、高额头、面中部发育不全、嘴巴大、上中切牙长、嘴唇厚、上颚高拱、下巴大、下巴突出、耳朵大且形状不佳。 14 名青春期前男性均未表现出大睾丸发育。精神发育迟滞的情况差异很大，但语言发展通常非常迟缓。运动发育经常延迟。大多数人表现出异常行为，焦虑和欢闹交替出现，紊乱的多动症和攻击性。

卢布斯等人（1984）报道了一个大型非裔美国人亲属，其中 10 名男性患有与异常 X 染色体标记相关的智力低下和大睾丸发育。其他可变的临床特征包括不对称的面部和大手。六名女性也受到类似影响。梅里亚什等人（1984）研究了 18 名受影响的男性，年龄在 18 岁到 69 岁之间。 15 名受试者中，13 名患有大睾丸症。平均身高低于公布的标准。在 18 名受试者中，17 名患有绝对或相对大头畸形，12 名患有长头畸形。

Jacobs（1982）遇到了一个男人，Daker 等人（1981）报道了 2 个兄弟具有 marXq28 和平均智力。同样，Fryns 和 Van Den Berghe（1982）提出了一个亲属关系，其中脆弱的 X 染色体是由至少 3 个正常男性遗传的。这些人的死亡年龄分别为 68 岁、72 岁和 76 ，具有正常表型和正常智力；一名是行政人员，两名是官员。沃尔克尔等人（1988）报道了 3 兄弟患有脆弱的 X；只有2人有智力障碍。约翰逊等人（1991）描述了一个大型亲属，其中有 10 名智力迟钝、脆弱的 X 阳性男性和 2 名正常遗传的男性。佩利西尔等人（1991）还描述了一个有两个正常发射器兄弟的亲属。

Loesch 和 Hay（1988）介绍了来自 44 个家族的 113 个脆弱 X 女性杂合子的临床结果。在 92 名成年女性的子样本中，85% 的非语言智商得分为 85 或更低。语言能力缺陷的情况要少得多。大约 40% 的成年女性会出现典型的面部特征、牙齿不规则和手指关节过度活动，但面部异常在儿童中较少见。尽管流产频率有所增加，但患有边缘性智力障碍的女性携带者的孩子数量略有增加。 Goodman 等人解决了具有脆弱 X 的女性卵巢大小是否增大的问题（1987）。

de Vries 等人描述了脆性 X 综合征的 Prader-Willi 样亚表型（1993）。临床特征包括极度肥胖、圆脸、小而宽的手脚以及局部皮肤色素沉着。与 Prader-Willi 综合征（176270）不同，这些患者在婴儿期没有出现新生儿肌张力低下和喂养问题，在幼儿期没有出现食欲过盛。在一组 26 名疑似患有普瑞德威利综合征但未检测到 15 号染色体分子异常的患者中，发现了一名脆性 X 患者。 4 名脆弱的 X 患者描述了全身过度生长，他们都来自有其他受影响亲属的家庭，这些亲属表现出经典的 Martin-Bell 表型（de Vries 等，1995）。施兰德-斯图姆佩尔等人（1994）在一名 3 岁男孩身上发现了 FMR1 突变，该男孩患有不明原因的极度肥胖以及运动和言语发育迟缓。他们将临床特征与 9 名报告的脆性 X 综合征和极度肥胖患者的临床特征进行了比较。他们认为，运动过度、类似自闭症的行为以及明显的言语和语言缺陷等行为特征可能有助于诊断脆性 X 综合征。

林普拉塞特等人（2000）描述了一名患有脆性 X 综合征的男孩的单侧大睾丸发育，并讨论了可能的解释。

巴克斯等人（2000）评估了一组患有脆性 X 综合征的男孩，通过分子遗传学方法确定，以确定其认知和行为特征。认知表型揭示了与轻度至中度精神障碍相对应的一般智力。精神科合并症很高，主要是注意力缺陷多动障碍（ADHD）、对立违抗性障碍、遗尿和大便失禁。未发现表型和基因型的具体特征之间存在显着相关性。

▼ 其他特点

脆性 X 综合征中结缔组织异常的特征已有报道，包括指关节过度活动、其他关节不稳定（Opitz 等，1984；Hagerman 等，1984）和二尖瓣脱垂（Pyeritz 等，1982）。 Hagerman 和 Synhorst（1984）不仅证实了二尖瓣脱垂，还证实了升主动脉轻度扩张。

戴维斯等人（1990）发现，150 名患有脆性 X 综合征的男性患者中，75 人患有扁平足，85 人患有关节过度松弛，10 人患有脊柱侧弯。其中 29 名患者在诊断为脆性 X 综合征之前曾接受过整形外科医生的扁平足评估或治疗。

兰根贝克等人（1984）发现在这种疾病中平均红细胞血红蛋白增加，并询问这是否是叶酸代谢缺陷的反映。

罗德瓦尔德等人（1987）描述了一名患有家族性马丁贝尔综合征的 17 岁男性的马尾神经节胶质瘤。由于肿瘤与常染色体异常有关，Rodewald 等人（1987）认为这可能不仅仅是巧合。然而，他们没有发现与马丁-贝尔综合征相关的肿瘤的公开报道。

Fryns（1993）注意到青春期时眶周色素沉着和阴囊色素沉着过度。

赖斯等人（1994）表明，与对照组相比，脆性 X 患者的海马体体积增大。此外，海马体积随年龄增加而增加，颞上回体积随年龄减少。在另一项研究中，赖斯等人（1991）表明，与年龄和性别匹配的脆性 X 阴性、发育障碍受试者和智商正常的个体相比，脆性 X 男性的小脑蚓部后部尺寸显着减小，第四脑室尺寸增大。赖斯等人（1991）表明，与年龄、性别和智商匹配的正常女性相比，年轻脆弱的 X 女性的小脑蚓部后部尺寸减小，第四脑室尺寸增大。研究结果介于脆弱 X 男性和非脆弱 X 对照组之间。

贾卡拉等人（1997）发现具有完全脆性 X（fM）突变的男性比具有前突变（pM）的男性表现出更差的认知能力；患有 fM 的女性的缺陷在性质上相似，但不如患有 fM 的男性严重。在视觉记忆测试中，两个 fM 组均受到损害。 fM 组和 pM 组之间颅内或大脑区域标准化的海马体积没有显着差异。 MRI 在 fM 受试者中发现颞叶结构的轻微异常。

拉奇维奇等人（2000）将患有脆性 X 的年轻男孩的身体特征与对照组的身体特征进行了比较。经过多重比较调整后，所研究的 42 个特征中只有 4 个在两组之间的分布存在显着差异。这些包括对皮肤触摸的不良反应、舌头接触嘴唇困难、手背皮肤柔软以及拇趾折痕。还确定了其他十个特征，这些特征也可能对脆性 X 综合征具有预测价值。

古尔德等人（2000）将 13 名 X 脆弱男孩的睡眠模式和内源性褪黑激素谱与 8 名年龄匹配的正常对照组进行了比较。结果显示，患有脆性 X 病的男孩的总睡眠时间存在较大差异，难以维持睡眠，并且夜间褪黑激素的产生量显着增加。

科科克等人（2005）观察到 6 名脆性 X 综合征患者的眨眼条件反射存在严重缺陷，表明小脑运动学习存在缺陷。 Fmr1缺失的小鼠也表现出经典的延迟眨眼条件反射的缺陷，而Fmr1缺失的小鼠小脑浦肯野细胞显示出拉长的不规则树突棘，并且在支配这些树突棘的平行纤维突触处显示出增强的长期抑郁诱导。研究结果表明，缺乏 FMRP 会导致小脑功能障碍。

莫罗等人（2006）报道了 2 名患有脆性 X 综合征的无血缘关系的男孩，他们在脑部 MRI 上显示脑室周围异位。一个有 3 个异位结节，另一个有一个结节。研究结果表明，异常的神经元迁移有助于神经表型。

戈塞尔夫等人（2008）使用各种 MR 成像方法将 84 名患有脆性 X 综合征的儿童和青少年与 72 名对照个体的神经解剖学进行了比较。尽管各组之间的总脑容量没有差异，但对不同脑区的单独分析显示，患者的皮质叶明显变小，尾状核尺寸明显增大，小脑蚓部后部、杏仁核和颞上核的尺寸减小。回与对照组相比。大尾状核与小脑蚓部后部、杏仁核和颞上回的结合可以以高敏感性和特异性区分脆性 X 综合征儿童和对照受试者。大尾状核和小小脑蚓部后部与较低的 FMRP 水平以及更明显的认知缺陷和异常行为（包括自闭症特征）相关。戈塞尔夫等人（2008）认为前额叶-纹状体通路和眶额-杏仁核回路的异常发育是与脆性 X 综合征相关的神经解剖学表型的特征。

Berry-Kravis 等人对 500 多名脆性 X 综合征患者进行了系统图表审查（2015）发现，与匹配的对照组相比，男性患者的总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）水平显着降低。这些发现与体重指数（BMI）无关。

男性前突变携带者

一些男孩的 FMR1（CGG）n 重复序列扩大，重复序列大小从 55 到 200 不等，称为“前突变”。可能表现出与完全扩张的患者相似但可能更温和的临床特征。阿齐兹等人（2003）报道了 10 名 FMR1 CGG 重复次数在 45 到 198 次之间的男孩的临床特征。大多数患者的睾丸体积增大，外眦距离增大，并且大多数表现出社交障碍、言语和语言缺陷、自闭症特征、多动症和/或发育异常等不同的缺陷。

乔查亚等人（2012）检查了 50 名 FMR1 前突变男孩的癫痫发作和自闭症特征。在直接转诊发育问题（“先证者”）后，发现 25 名男孩携带 FMR1 前突变，在确定家庭成员患有完全性发育障碍后进行测试后，发现另外 25 名男孩携带 FMR1 前突变。突变或前突变（“非先证者”）。两组的平均年龄均为 9 岁。与未发生前突变的同胞相比，所有发生前突变的个体的 FMR1 mRNA 均有所增加。与对照组相比，前突变先证者明显更有可能具有自闭症谱系障碍（68%）和癫痫发作（28%）的特征（自闭症谱系障碍和癫痫发作分别为 1.7% 和 1%）。尽管前突变的非先证者均未出现癫痫发作，但 28% 的人具有自闭症谱系障碍的特征。乔查亚等人（2012）得出的结论是，应评估 FMR1 前突变的男孩是否有自闭症特征和癫痫发作。

女性前突变携带者

有关与 FMR1 基因预突变相关的卵巢早衰（POF）的讨论，请参阅 POF1（311360）。

卢梭等人（1991）观察到一种与年龄相关的现象：完全脆弱的 X 突变优先在成年女性白细胞的非活性 X 上发现，但在年轻女性中则不然。在前突变的女性携带者中没有观察到这种现象，她们几乎没有表型表达。初步数据表明，白细胞中活性 X 优先存在完全突变的年轻女性，智力低下的风险可能会增加。已知脆弱部位的表达随着年龄的增长而减少。

斯泰亚特等人（2003）使用 Sonneville 视觉注意任务（SVAT）方法评估 3 组女性受试者对不同任务的反应时间：前突变携带者、完全突变携带者和对照受试者。他们的发现支持了早期的发现，即脆弱的 X 前突变可能会影响神经认知功能，特别是注意力方面。

亨德沙伊德等人（2003）研究了前突变携带者是否会增加患 POF 以外疾病的风险。在264名来自脆弱X家庭的女性中，他们发现已知与更年期相关的疾病（例如心血管疾病和骨质疏松症）的发生率没有统计学上的显着差异；然而，仅在前突变携带者中观察到较低的骨矿物质密度。一旦前突变携带者出现卵巢早衰，她就会面临早期雌激素缺乏的风险，如果不及时治疗，可能会导致骨密度过早下降。

亨特等人（2008）发现，与 75 名男性对照组相比，63 名 50 岁以下携带中间（20 至 55 次重复）或前突变（55 至 199 次重复）FMR1 等位基因的男性之间的神经心理学测试分数没有显着差异。对 389 名女性中间或前突变等位基因携带者的比较显示，与 117 名女性对照相比，重复长度增加和自我报告的注意力困难存在相关性，但其他神经心理学测试分数没有差异。

▼ 发病机制

科拉克等人（2014）证明 FMR1（309550）沉默是由 FMR1 mRNA 介导的。 FMR1 mRNA 包含转录的 CGG 重复序列，作为 5 引物非翻译区的一部分，与 FMR1 基因的互补 CGG 重复序列部分杂交，形成 RNA/DNA 双链体。破坏 mRNA 与 FMR1 基因 CGG 重复部分的相互作用可以防止启动子沉默。科拉克等人（2014）得出的结论是，他们的数据将三核苷酸重复扩展与一种由三核苷酸重复 RNA 和 DNA 直接相互作用介导的 RNA 指导的基因沉默联系起来。

▼ 细胞遗传学

Lubs（1969）首先描述了来自同一个家庭的 4 名智障男性的 X 染色体远端长臂 Xq 的异常。染色体的二次收缩产生了大卫星的外观。 Lubs（1969）提出，异常区域本身或密切相关的隐性基因可能是 X 连锁智力低下的原因。这一观察结果多年来一直未经证实，直到细胞遗传学家恢复使用缺乏叶酸的组织培养培养基，如 Lubs（1969）所使用的培养基。这种次要收缩的出现，被称为“脆弱部位”，定位于 Xq27-q28，并被证明依赖于培养基中的叶酸缺乏，从而导致胸苷单磷酸缺乏（Giraud 等人，1976；Harvey 等人，1977；Sutherland，1977）。 Sutherland 在墨尔本对脆弱的 X 进行了初步观察。当他到达阿德莱德时，他升级了实验室，从 199 更换为 F10 培养基，以便为显带提供更好的染色体。由于未能用新介质找到脆弱的 X，他发现了叶酸的关键作用（Gerald，1983）。

20 世纪 80 年代初，其他染色体上至少有 12 个其他可遗传的次级缢缩（“脆弱位点”）得到证实（Sutherland，1981；Hecht 等，1982），但没有一个与特定表型相关。在研究的 marXq28 的所有谱系中，标记和智力迟钝之间没有发生交叉。这表明该标记不是与导致智力低下的基因密切相关，而是导致这种表型的基因突变的直接细胞学指标（Kaiser-McCaw 等人，1980）。

特纳等人（1978）建议将标记标记为“次缢痕 Xq27”；然而，惯例要求“怀疑在两个带之间的界面处的断裂由两个带编号中较高的任意一个来识别”（ISCN，1978 年；第 2.4.4.2 节）。 Brookwell 和 Turner（1983）再次得出结论，脆弱位点位于 Xq27 频带，靠近 q27-q28 界面。

Lubs（1969）和 Martin 等人（1980）发现脆弱的X标记在雌性杂合子中并未优先失活。

在对没有明显身体异常的智障女性的调查中，特纳等人（1980）发现 7% 在淋巴细胞中表达 marXq28。在专性杂合子中，检测到 marXq28 的可能性与发育迟缓的严重程度相关（Howard-Peebles 和 Stoddard，1980；Jacobs 等，1980）。 Uchida 和 Joyce（1982）在 2 个学习缓慢的杂合姐妹中发现，脆弱 X 在大约 70% 的细胞中活跃，而 2 个智力正常的杂合亲属在大约 30% 到 50% 的细胞中脆弱 X 活跃。

早期的建议是，随着杂合子年龄的增加，表现出 marXq28 的细胞比例会降低（Sutherland，1979；Jacobs 等人，1980；Turner 等人，1980），这可能是一种人为因素，因为确定老年组中智力迟钝的女性较少。雅各布斯等人，1982）。

▼ 遗传

参见 Nussbaum 和 Ledbetter（1986）的评论。

Fryns（1984）在 27 个大型脆弱 X 系谱中的 4 个中发现了正常雄性遗传的有力证据。

通过对多个患有脆性 X 综合征的家庭进行分析，Sherman 等人（1985）确定了多种不同于其他 X 连锁性状的特殊遗传特征。所有受影响儿子的母亲都是携带者；没有预测到新的突变。后代患脆性 X 综合征的风险取决于携带者父母的性别和表型。非渗透性遗传男性的女儿很少受到影响，而正常携带者女性的女儿则有更高的机会受到影响。认知受损的女性影响后代的风险更高。表型相似的遗传男性的母亲和女儿的儿子和女儿的基因表达不同。该基因似乎在传递男性的女儿的后代中比在传递男性的母亲的后代中更具渗透性。谢尔曼等人（1985）表明存在前突变，仅当由雌性遗传时才会产生确定的突变，并且 Xq27.3 处存在亚微观重排，其本身不会造成任何问题，但当涉及与其他 X 染色体。

彭布雷等人（1985）提出了前突变假说来解释这种疾病的遗传学异常特征：通过正常男性遗传；这些雄性的杂合子女儿绝不会智力迟钝，并且很少或根本没有脆弱部位，相比之下，在下一代中，三分之一的杂合女性智力不正常，平均有 29% 的脆弱部位（Sherman 等人，1985）。这被称为谢尔曼悖论（Fu et al., 1991）。

Winter 和 Pembrey（1986）分析了正常遗传雄性的女儿中侧翼遗传标记的连锁关系。与没有明显正常遗传雄性的家庭相比，减数分裂中的重组显着减少，从而产生正常遗传雄性的受影响孙子。一种解释是与导致完全脆弱 X 突变的重组事件相关的干扰。

Weaver 和 Sherman（1987）给出了为患有马丁-贝尔综合症的家庭提供咨询的指南。由于家系的特殊性，有必要对正常携带者母亲、精神障碍携带者母亲和正常携带者男性的儿子和女儿的风险进行不同的估计。儿子中，精神障碍的概率分别为0.38、0.5和0，儿子为精神正常携带者的概率分别为0.12、0和0。在女儿中，成为精神受损携带者的风险分别为0.16、0.28和0，成为精神正常携带者的机会分别约为0.34、0.22和1.0。考虑到男性中的散发病例，且母亲中没有可证明的脆弱X，先证者的兄弟中发生的估计在 9% 到 27% 之间变化，具体取决于所使用的理论模型；第一代堂兄弟姐妹的估计风险从 0.01 到 0.05 不等。

Vogel 等人排除了男性生殖细胞中的突变率，该突变率达到了排他性突变假说所需的程度，以解释脆性 X 综合征的高发病率（1990）通过与“足够”的繁殖性能进行比较，继续证明杂合雌性的适应性增强。对照（唐氏综合症患者的母亲和祖父母）。估计值介于 1.11 和 1.36 之间。异卵双胞胎发生率较高表明生育力增加有生物学因素。另一方面，脆弱的 X 家庭的社会地位明显低于对照组，这表明他们较高的生育率具有社会心理因素。

奥伯勒等人（1991）发现从前突变到完全突变的转变仅发生在通过雌性传代后。

于等人（1992）发现所有具有脆性 X 基因型的个体都有一个具有扩增的 p（CCG）n 重复序列的父母，这表明几乎没有（如果有的话）脆性 X 综合征病例不是家族性的。

塔博拉奇等人（2008）报道了一名 10 岁男孩，其 FMR1 基因 CGG 束正常，无脆性 X 综合征表型；然而，他的 2 个兄弟由于等位基因扩展而患有脆性 X 综合征。母亲携带约 190 CGG 的前突变等位基因。使用 2 种不同的限制性内切酶检测到，这名未受影响的 10 岁男孩的等位基因具有 43 个重复序列，且具有不寻常的配置，并且该男孩不是嵌合体。单倍型分析证明，重排的等位基因源自母体扩展的等位基因，表明扩展的CGG束收缩并恢复到正常大小的FMR1等位基因。

印记

Laird（1987）提出异常染色体印记与脆性X综合征的遗传有关。该综合征的表达需要两个孤立事件：卵原细胞中的脆性 X 突变和 X 染色体失活。根据该模型，脆弱X突变导致脆弱X位点处的一个或多个基因的印记或稳定失活，因为该突变阻止了突变型脆弱X染色体的重新激活，该染色体已在女性体内因剂量补偿而失活。这种对重新激活的阻断会降低雄性细胞中未重新激活区域的产物水平，从而导致后代智力低下，而对于杂合女性来说，则在正常X染色体已失活的体细胞中。这种局部阻断以完成脆弱 X 染色体重新激活的基础被认为是脆弱位点 DNA 的晚期复制（Laird 等人，1987）。

Laird 等人通过对脆弱 X 数据的分析（1990）得出结论，在导致染色体印记的初始事件发生时可能存在 2 个人类卵原细胞祖细胞。这一估计是基于这样一个事实：如果 X 染色体失活是第一步，那么平均而言，一半的女性初级卵母细胞将显示出印记。 “X失活印记”的群体遗传预测模型表明，在平衡状态下，非渗透性（非印记）男性携带者的比例约为 0.5（Sved 和 Laird，1990）。 Sved 和 Laird（1988）认为，由于不寻常的确定偏差，该预测分数高于报告的分数 0.2（Sherman 等人，1985）。

Laird（1991）解释了受影响雄性的少数女儿中脆弱的 X 位点的细胞遗传学消失，据报道这是由于印记在通过雄性时被擦除的结果。当印记染色体通过与建立印记的性别相反的亲本性别时，常常会发生染色体印记的擦除。然而，重印记显然可以发生在这些女儿的初级卵母细胞中。

Follette 和 Laird（1992）检查了印记状态的稳定性，将稳定性定义为从母亲那里获得印记染色体的儿子的综合征外显率为 100%。在初步估计中，他们得出结论，脆弱的 X 印记在 48 个雌性减数分裂中的 46 个中是稳定的，初步估计印记的稳定性约为 96%。

柯基利奥尼斯等人（1992）提出了一个大家族的谱系，它戏剧性地说明了谢尔曼悖论，并且与莱尔德 X 失活印记模型的预测相一致。

泽斯曼等人（2004）报道了一个家庭，其中一个脆弱的 X 嵌合体男性，其外周血白细胞中同时具有前突变和完全突变等位基因，其女儿同时具有前突变和部分甲基化完全突变等位基因，并且具有严重的发育障碍。父亲的精子细胞只含有前突变范围内的等位基因；因为女儿同时具有前突变和全突变等位基因，因此向全突变的扩展一定是在合子后发生的。作者相信这是第一份关于在女性中表达的父系衍生完全突变的报告。 Steinbach 和 Steinbach（2005）对 Zeesman 等人的结论提出了异议（2004）脆性 X 综合征的父系遗传，Tassone 等人（2005）提供了回应。

▼ 测绘

Filippi 等人在 18 个患有脆性 X 综合征的撒丁岛家谱中，有 6 个家谱（1983）发现与 G6PD（305900）和 deutan 色盲（CBD; 303800）密切相关，两者都与 Xq28 相关。重组的最大似然估计为 6%，90% 基准限制在 2.5% 至 19.5% 之间，支持关联的几率为 428:1。 G6PD 与 Xp11 上的 Renpenning 型 X 连锁智力低下（RENS1; 309500）之间没有联系。

卡梅里诺等人（1983）在一个受影响的大家庭中发现 Xq27 上的因子 IX 基因座（F9; 300746）与脆性 X 综合征之间存在密切联系（Xq27 的 lod 得分为 4.02，theta 为 0.05）。此外，他们还证明了这种疾病是通过表型正常的男性遗传的。他们在 17 个机会中没有观察到减数分裂重组。

萨博等人（1984）确定 G6PD 基因座位于 Xq27.3 上脆弱的 X 基因座的远端。尽管 G6PD 和 F9 都与脆性 X染色体连锁，但 F9 已被证明与某些家族中的 deutan 和 protan（CBP; 303900）色盲无关。萨博等人（1984）得出结论，Xq27 区域是一个“热点”；用于减数分裂重组；脆性 X 综合征的显微镜下可检测到的变化可能是由不准确的重组事件导致的微小染色体畸变；在杂合雌性中，Xq27.3 区域的重组受到抑制。

Forster-Gibson 等人使用因子 IX 的基因内 RFLP 对 3 个患有脆性 X 综合征的家庭进行研究（1985）发现9次减数分裂中至少有4次重组。估计 θ 0.20 时的最大对数值为 2.75。作者得出结论，脆性 X 染色体和因子 IX 之间的遗传距离太大，因子 IX 探针无法用于脆性 X 综合征的携带者检测。

沃伦等人（1985）报道了一个家庭，其中 2 个患有脆性 X 智力障碍的兄弟具有不同的 IX 因子 RFLP，表明这两个基因座之间发生了重组事件。布朗等人（1985）发现，非外显性雄性的家系与因子 IX 存在紧密的联系，而在那些具有完全外显性的雄性家系中，这种联系是松散的。贾内利等人（1987）发现具有非渗透性携带者男性的家庭比其他家庭表现出与因子 IX 更紧密的联系，并表明存在 2 个脆弱的 X 基因座。 Brown 等人在对 147 个家族进行的多位点连锁分析中（1988）发现 F9 和 FRAXA 之间的重组距离存在显着差异。异质性测试显示，20%的家族具有紧密的F9-FRAXA连锁，而80%的家族表现出松散的连锁，平均重组距离为0.35。平均而言，发现的多点距离为 DXS51-F9，6.9%； F9-FRAXA，22.4%； FRAXA-DXS52，12.7%； DXS52-DXS15，2.2%。 Thibodeau 等人在 CEPH 收集的 14 个具有脆弱 X 系谱和 9 个正常谱系的谱系中进行了研究（1988）还观察到脆弱X基因座和F9基因座之间的遗传异质性，DXS51-F9的重组频率为0%； F9-DXS52，45%； DXS51-FRAXA，15%； F9-FRAXA，18%； DXS98-FRAXA，36%；和 DXS52-FRAXA，15%。作者提出了 5 个位点的相对顺序为 DXS51、F9、DXS98--FRAXA--DXS52。

Yu 等人利用酵母人工染色体（YAC）中分离出的 275 kb 人类 DNA 片段，并认为该片段跨越了脆弱位点（1991）衍生了 2 个跨越脆弱位点的探针，如原位杂交所证明的。绘图进一步描绘了似乎跨越脆弱位点约 15 kb 的序列。发现 5 kb EcoRI 片段包含脆弱位点断点。当将该片段用作正常和脆弱 X 个体染色体 DNA 的探针时，仅在脆弱 X DNA 中发现序列迁移性的改变。这些序列的大小增加并且在家族内变化，表明该区域不稳定。结果与 Oberle 等人的结果一致（1991）。

理查兹等人（1991）使用微卫星标记将 X 染色体多点图谱中的脆弱 X 基因座定位到 DXS297 远端 3.7 cM 和 DXS296 近端 1.2 cM 的位置。他们描述了 2 个多态性微卫星 AC 重复标记 FRAXAC1 和 FRAXAC2，它们物理上位于 10 kb 内，位于负责脆弱位点的（CCG）n 重复序列的两侧。 2个标记表现出强烈的连锁不平衡，杂合度分别为44%和71%。在 40 个 CEPH 家系中这些标记之间或受影响家系中的 FMR1 之间均未观察到重组。

▼ 诊断

Jacky 和 Dill（1980）在培养的受影响患者的淋巴细胞和成纤维细胞中检测到了脆弱的 X 染色体。格洛弗（1981）、托默鲁普等人（1981）和雅各布斯等人（1982）证明胸苷酸合成酶（TYMS; 188350）的药理学抑制可有效诱导细胞培养物中的脆弱 X 标记。斯奈德等人（1984）表明，促进脆弱 X 位点表达的培养条件不会影响淋巴细胞 HPRT 的表达，但会导致 G6PD 活性显着降低。

Sutherland（1989）指出，Xq27.2 处有一个脆弱位点（FRAXD），与导致智力低下的 Xq27.3 处经典 FRAXA 位点不同。高剂量的阿非迪霉素可诱导 FRAXD。拉莫斯等人（1992）得出结论，在常规用于脆性 X 综合征细胞遗传学诊断的胸苷酸应激条件下，正常人中可以证明 Xq27.2 的脆弱位点。此外，该脆弱位点在所有表达该位点的人中都以低水平存在（1-2%），因此，其表达不太可能导致该综合征的假阳性诊断。在未患该综合征的人的淋巴细胞中，Xq26 处的病变也呈低水平。

Griffiths 和 Strachan（1991）描述了一种基于 Wheater 和 Roberts（1987）报告的培养系统的技术，该技术使细胞遗传学家能够对同一样本进行 fra（X）筛选和前期显带。

Oberle 等人使用限制性内切酶（1991）在受影响的雄性和携带者雌性中检测到异常大尺寸的片段和脆弱 X 位点周围的异常甲基化。一些受影响的雄性似乎是马赛克，有一个大的甲基化片段和一个较小的正常未甲基化片段共存。罕见的明显假阴性被认为是遗传异质性或误诊的结果。

卢梭等人（1991）得出结论，脆性 X 综合征的直接 DNA 诊断是有效且可靠的。 DNA 的 EcoRI 和 EagI 消化物的 Southern 分析在一次测试中清楚地区分了正常基因型、前突变和完全突变。全部 103 名受影响的男性和 59 名患有完全突变的女性中的 31 名患有智力障碍。百分之十五的完全突变细胞的一些细胞只携带前突变。所有受影响儿童的母亲都是前突变或完全突变的携带者。由于DNA诊断的确定性，该方法取代了脆弱X染色体的细胞遗传学检测，其误诊率约为5%，无论是假阳性还是更常见的假阴性结论，并通过联动原理进行诊断，给出了诊断结果。一种概率结果而不是绝对结果。然而，Jacobs（1991）指出，细胞遗传学标记在脆性 X 综合征的诊断中仍然发挥着光荣的作用。它对于几乎所有男性和大多数受影响的女性来说都是可靠的，并且是当时最有效和最具成本效益的方法。

曼德尔等人（1992）报道了 1991 年 8 月在法国斯特拉斯堡附近举行的第五届脆性 X 染色体和 X 连锁智力迟钝国际研讨会。除了摘要之外，还有 50 多篇关于脆性 X 综合征的论文和 18 篇与其他 X 染色体相关的论文会议上提出的相关精神发育迟滞综合征发表在《美国医学遗传学杂志》上。曼德尔等人（1992）回顾了 Patricia Jacobs 的假设，该假设假设有 3 个突变：从正常插入片段（N）变为小插入片段，且转换为大插入片段的风险较低（S）；从该类型的小刀片更改为小刀片，转换为大刀片的风险很高（S*）；以及从高风险小插入物到大插入物（L）的变化，这与临床异常相关。对弱智者进行 fra（X）细胞遗传学筛查相当于对具有大插入片段（L）的个体进行细胞遗传学筛查，因为没有证据表明小插入片段（S）对表型有有害影响。共识是，在诊断实验室中，细胞遗传学仍然是首选方法，随后对发现或怀疑为 fra（X）阳性的患者进行分子研究；对于细胞遗传学和分子筛选技术的相对优点尚未达成共识。马利等人（1992）报道了使用 pfxa3 探针对脆性 X 进行直接分子诊断的高成功率，该探针检测由可变长度 CCG 重复组成的不稳定 DNA 元件的扩增。

斯诺等人（1993）发现 PCR 和 FMR1 基因 DNA 测序可以最准确地确定 CGG 重复次数，最多可达约 130 次重复。特纳等人（1996）建议将男性脆性 X 综合征的临床定义重新定义为与 FMR1 蛋白绝对或相对缺乏相关的精神障碍。在缺乏现成的蛋白质测试的情况下，三核苷酸重复大小的分析已用于诊断。三核苷酸重复序列的大小增加超过特定值会启动 FMR 基因启动子位点的甲基化并抑制 FMR1 基因转录。测试可以识别因基因删除而缺乏 FMR1 蛋白的个体，但无法识别那些 FMR1 蛋白因突变而有缺陷的个体。

威廉森等人（1995, 1997）开发了一种使用针对 FMR1 蛋白的小鼠单克隆抗体的诊断方法，可以在血涂片中检测脆性 X 综合征。这种无创测试仅需要 1 或 2 滴血，可用于筛查大量智障人士和新生儿。威廉森等人（1999）修改了应用于发根的抗体测试。具有完全突变的智力迟钝女性患者仅在部分发根中显示FMR蛋白表达（小于55%），并且与正常女性对照没有观察到重叠。

斯托姆等人（1998）指出，不完全的 EcoRI 消化可能会导致脆性 X 综合征的错误诊断，并建议使用 HindIII 消化代替 EcoRI 来识别基因组 DNA 中的前突变与正常片段长度。

艾布拉姆斯等人（1999）检查了 2 个智力迟钝、自闭症兄弟的嗅神经母细胞，他们的白细胞中存在脆弱的 X 扩展突变。选择嗅觉神经元进行研究是因为它们是可接近的神经元，可以进行再生并且与大脑紧密相连。在这两名受试者中，神经母细胞的基因型与白细胞中观察到的基因型高度一致，但并不完全一致。结果表明，白细胞中的 FMR1 突变模式很好地反映了大脑中的这种模式，尽管可能存在错误，并证明了使用嗅觉神经元样本来评估人体体内 FMR1 突变的可行性。

Stoll（2001）介绍了 11 名 8 岁以下的儿童，并指出在这个年龄诊断脆性 X 综合征很困难。作者强调了脆弱 X DNA 检测对于所有患有智力低下、自闭症或不明原因的严重发育迟缓的儿童的重要性。

麦肯齐等人（2006）报道了一位具有典型脆性 X 综合征表型的 46 岁男性患者，他被发现是 FMR1 重复扩增的体细胞嵌合体。外周血分析检测到 58 个 CGG 重复的前突变等位基因，而皮肤成纤维细胞产生 500 个 CGG 重复的完全突变等位基因。作者认为，考虑到先证者进行分子诊断的年龄，他可能继承了经历选择性收缩的完整突变。麦肯齐等人（2006）得出的结论是，外胚层衍生组织的检测可以改善脆性 X 综合征的诊断。

咖啡等（2009）报道了新生儿脆性 X 综合征筛查检测方法的开发。该检测对于检测干血斑上的 FMR1 甲基化显示出 100% 的特异性和 100% 的敏感性，从而成功区分正常男性和完全突变的男性。该检测还可以在 82% 具有完全突变的女性中检测到过度的 FMR1 甲基化，尽管甲基化状态与智力障碍无关。通过使用牙釉蛋白 PCR 来检测 Y 染色体的存在，该测定还检测到患有 Klinefelter 综合征的男性（47,XXY）。在 64 名 FMR1 甲基化男性中，7 名被发现患有全突变脆性 X 综合征，57 名患有克兰费尔特综合征。 Coffee 等人在对 36,124 名新生男性的研究中（2009）估计脆性 X 综合征的发病率为 5,161 名新生男性中 1 例，克兰费尔特综合征的发病率为 633 例中 1 例。

女航母

托莱达诺-阿尔哈德夫等人（2001）在 1992 年至 2000 年间对 14,334 名以色列育龄妇女进行了脆性 X 携带者状态检测。这些妇女要么是未受孕的，要么是怀孕的，并且没有智力低下的家族史。他们鉴定出 207 名等位基因携带者，其重复次数超过 50 次，患病率为 1:69。重复次数超过 54 次的携带者有 127 名，患病率为 1:113。三名无症状女性携带完全突变等位基因。前突变和全突变携带者中，进行了177例产前诊断。 30 个胎儿发生扩增，其中 5 个胎儿扩增至完全突变。作者建议进行大规模筛查以识别女性携带者。

Willemsen 等人在 34 名女性完全突变携带者和未受影响的女性对照亲属中进行了研究（2003）发现认知功能与表达 FMRP 蛋白的发根百分比之间存在相关性。女性携带者的认知功能更多地是由 FMRP 的缺失决定的，而不是由遗传背景决定的。

Angkustsiri 等人（2008）描述了一位患有完全脆性 X 突变的 23 岁女性，她没有畸形特征，智力高于平均水平，但由于焦虑和学习障碍而出现严重障碍。她的兄弟患有脆性 X 综合征，她的母亲是前突变携带者，她的外祖父是第一个被诊断患有脆性 X 震颤/共济失调综合征的患者（FXTAS；300623 和 Hagerman 等，2001）。 Angkustsiri 等人（2008）得出的结论是，患有脆性 X 综合征的女性主要会出现学习和情感问题，临床医生应该考虑这些女性的诊断，无论她们的智商如何，特别是如果她们的身体特征或家族史与脆性 X 综合征一致。

产前诊断

詹金斯等人（1982）在培养的羊水细胞中检测到脆弱的 X 标记，从而实现了成功的产前诊断。詹金斯等人（1984）描述了基于培养羊水细胞的细胞遗传学分析对 3 例脆性 X 综合征的产前诊断。 2 个阳性胎儿的睾丸看起来比胎龄大。

萨瑟兰等人（1991）报道了通过直接分析绒毛膜绒毛取样获得的 DNA 中不稳定序列对男性胎儿进行脆性 X 综合征的产前诊断。他们使用一种名为 pfxa3 的探针来检测胎儿中异常的 2.3-kb 条带。正常携带者男性通常具有 1.1 至 1.6 kb 之间的脆弱 X 带。山内等人（1993）使用诊断 DNA 探针 pPCRfx1 来确认有风险的胎儿是杂合女性携带者。

德雷森等人（1995）通过对未受精卵母细胞和挤出极体中与 FMR1 基因密切相关的多态性 DXS548 AC 重复基因座进行基因分型，对脆性 X 综合征进行了植入前测试。他们的结论是，PCR 程序可以在卵裂球活检后 16 小时内进行，对于 DXS548 基因座杂合的携带者女性，使用 DXS548 进行植入前测试是产前测试的一种可能替代方案。

▼ 分子遗传学

扩展三核苷酸重复的命名法

脆性 X 综合征中涉及的重复在这里被不同地称为（CGG）n 或（CCG）n。 Knight 等人将克隆的 FRAXE 基因（309548）中发现的相同重复序列称为（GCC）n（1993）。只有 10 个不同的三核苷酸重复序列，但每个重复序列都可以用多种方式编写。 Sutherland（1993）赞成按照字母顺序按照 5 素数到 3 素数方向列出主题的惯例。与此一致，他使用了（CCG）n 名称。此外，他更喜欢将强直性肌营养不良（DM1; 160900）、亨廷顿病（143100）、肯尼迪病（SMAX1; 313200）和 SCA1（164400）中发现的其他具有临床意义的二核苷酸重复命名为（AGC）n；（CAG）n 是最常用的名称。 Sutherland（1993）建议同样的惯例也适用于二核苷酸。他写道：“当行家知道这些是同义词时，对于文献新手来说，找到（AC）n、（CA）n、（GT）n 和（TG）n 重复项一定会感到非常困惑。” #39；

脆性X综合症

克雷默等人（1991）证明 FMR1 基因中存在不稳定的扩展三核苷酸重复序列，称为 p（CGG）n（309550.0004），是脆性 X 综合征的基础。作者表明，正常的 X 染色体具有大约 40 +/- 25 个 p（CCG）n 拷贝，并且在这些限制内，该序列是稳定的 DNA 多态性。脆弱的 X 基因型的特点是对应到重复序列的不稳定 DNA 数量增加。

皮耶蒂等人（1991）发现来自脆性 X 综合征患者的类淋巴母细胞系和白细胞中不存在 FMR1 mRNA，而在正常对照和携带者中则正常表达。

德维斯等人（1992）指出，脆性 X 综合征涉及两种主要类型的突变。前突变不会导致智力低下，其特征是 70 至 500 bp 的延伸，几乎没有或没有体细胞异质性，并且没有异常甲基化。完全突变与智力低下的高风险相关，由 600 bp 或更多的扩增组成，通常伴有广泛的体细胞异质性和异常 DNA 甲基化。

德布尔等人（1993）在一名患有严重脆性 X 智力低下的患者中发现了 FMR1 基因（I304N; 309550.0001）的错义突变，证实了 FMR1 基因异常是脆性 X 综合征的基础。

罗素等人（1998）描述了一位患有边缘性认知障碍的女性，她是 FMR1 完全突变和前突变的复合杂合子。父母来自意大利同一个小村庄。先证者的母亲和阿姨报告说，她们在 35 岁时患有卵巢早衰（参见 POF1，311360）。米拉等人（1996）报道了一位复合杂合的西班牙女性。林登等人（1999）报道了一名患有脆性 X 综合征的 15 岁女孩，她是 FMR1 基因完全扩增（363 个重复）和前突变（103 个重复）的复合杂合子。父母双方均携带前突变（父亲有 98 个重复，母亲有 146 个重复）。从认知角度来看，这位女性的功能处于脆弱 X 女性的中等参与范围。她参加了正常的课程，并因学习障碍而获得了补充援助。她经历了患有脆性 X 综合征的女性的典型行为特征，包括严重害羞、焦虑、恐慌、情绪波动和注意力缺陷。她对适当的治疗反应良好，包括治疗焦虑的氟西汀、治疗注意力问题的哌醋甲酯以及教育治疗。

格伦斯科夫等人（2011）在一名具有脆性 X 综合征典型特征的男性中发现了 FMR1 基因（S27X; 309550.0005）的截短突变。他患有精神发育迟滞、早发性癫痫、语言发育不良和自闭症倾向。畸形特征包括拉长的脸、高而宽的额头、低位的大耳朵、下颌前突和睾丸增大。神经系统检查显示肌张力低下和活动过度，关节过度伸展。患者类淋巴母细胞的蛋白质印迹分析显示没有 FMRP 蛋白表达。他的母亲也携带这种突变，患有轻度至中度智力障碍、过度运动行为和自动症。格伦斯科夫等人（2011）指出 FMR1 基因中点突变的频率未知，因为大多数筛选技术都会寻找扩展的重复序列。

D'Hulst 和 Kooy（2009）对脆性 X 综合征进行了回顾，重点是分子遗传学。

▼ 群体遗传学

Jacobs（1982）指出，脆性 X 综合征发生频率的合理估计为每 1,000 名男性中有 0.5 例。尽管许多最初确定的病例具有北欧血统，但此后在大多数种族群体中都发现了受影响的男性。

在瑞典，布洛姆奎斯特等人（1982）发现 1959 年至 1970 年间出生的 96 名智商低于 50 的瑞典男孩中有 6 名患有 fraXq28。布洛姆奎斯特等人（1985）在 83 名患有婴儿自闭症的男孩中，有 13 名（16%）发现了脆弱的 X，但在 129 名女孩中却没有发现脆弱的 X。

韦伯等人（1986）对英国考文垂市的学童进行了一项人口研究，并利用细胞遗传学研究得出，男性和女性脆性 X 综合征的总体患病率为 1:952。莫顿等人（1997）重新评估了 Webb 等人诊断为脆性 X 综合征的 29 名儿童（1986）并证实仅 7 名儿童存在 FMR1 基因扩增，根据是否包括失访的 4 名儿童，将患病率修正为 1:2,720 至 1:5,714。在分子遗传学分析的基础上，特纳等人（1996）报道称，1:4,000 或 2.4:10,000 的患病率比 Webb 等人报道的 1:1,000 更为现实（1986）。

菲利皮等人（1991）报告了一个跨越 6 代的大型撒丁岛亲属的发现，其中包括 13 名马丁-贝尔综合征患者、几例正常遗传的男性或女性，以及在其某些分支中分离的 G6PD 地中海（305900.0006）突变体。所有脆性 X 患者和 15 名专性杂合女性都可以通过她们的 X 染色体谱系追溯到第一代中的一名女性，该女性一定是杂合子，在脆性 X 基因座上发生了沉默前突变。菲利皮等人（1991）得出的结论是，在该祖先的 X染色体连锁后代的配子发生过程中，这种前突变至少转化为完全突变 9 次，其中 4 名是雄性。

Morton 和 Macpherson（1992）提出了一个模型，其中假设脆弱的 X 突变是作为一个多步骤过程发生的。这个有吸引力的模型提供了一个框架，其中对足以建立创始人效应的突变的看似矛盾的观察与明显较高的新突变率结合起来。 Morton 和 Macpherson（1992）提出，脆性 X 综合征中存在 4 种类型的等位基因（参见 Chakravarti，1992 年评论中的表格）。 4种等位基因如下：N=正常，频率为0.9751； S = 稳定插入，频率为 0.0225，平均年龄约为 90 代； Z = 不稳定插入，频率为 0.0014，平均年龄为 2 代； L = 突变频率为 0.0010，平均年龄为 1.4 代。因此，强直性肌营养不良（DM1；160900）和脆性X似乎都具有预期现象和奠基者效应现象。

Richards 和 Sutherland（1992）将脆性 X 综合征中涉及（CCG）n 的扩增突变以及强直性肌营养不良和肯尼迪病中的三核苷酸重复称为“动态突变”。在使用靠近“突变目标”的 2 个多态性 CA 重复的研究中，对于脆性 X 综合征，Oudet 等人（1993）观察到正常和脆弱X染色体之间等位基因和单倍型分布的显着差异，表明有限数量的初级事件可能是当今白种人群体中大多数脆弱X染色体的起源。他们提出了一种具有 6 条创始染色体的假定方案，大多数观察到的脆弱 X 连锁单倍型可以直接源自该方案，也可以通过其中一个标记位点的单个事件衍生而来。此类创始染色体可能携带大量处于正常上限范围内的 CGG 重复，由此产生了反复的多步扩展突变。脆弱 X 基因座的单倍型多样性可能反映了遗传异质性，但也可以通过标记本身的突变来解释。

理查兹等人（1992）提出了脆性 X 突变中创始人效应的单倍型证据。他们发现了脆弱 X 和 2 个多态性微卫星标记之间连锁不平衡的明显证据，这些微卫星标记位于 FMR1 侧翼且位于（CCG）n 重复序列的 10 kb 范围内。这些标记有 5 至 7 个等位基因，彼此之间没有重组，并定义了 15 个单倍型。在对澳大利亚和美国无关受影响个体的 134 条脆弱 X 染色体进行分析时，他们发现 58% 的脆弱 X 突变发生在占正常染色体 18% 的 3 个背景上。相应地，频率为 50% 的单一最常见的正常单倍型仅携带 18% 的脆弱 X 突变。这些数据支持预期会出现多个孤立突变，但也表明其中一些脆弱的 X 突变有着出乎意料的漫长历史。 Hirst 等人在对大量患者的研究中使用了 FRAXAC1 多态性标记（1993）发现其等位基因分布在脆弱的 X 染色体上显着不同，证实了早期的观察结果，并进一步支持了脆弱 X 创始人效应的建议（Richards 等，1992）。

哈塔贾等人（1994）提出了芬兰脆性 X 综合征的创始人效应的证据，该效应源于 16 世纪的共同祖先。

在一项针对 122 个以色列家庭的研究中，Dar 等人在 7 个遗传中心诊断出患有脆性 X 综合征（1995）发现，仅占总人口 4% 的突尼斯犹太人，却占脆弱 X 家庭的 21%，这表明创始人效应。

卢梭等人（1995）报告称，等位基因重复次数超过 54 次的女性携带者的群体频率为 259 分之一。

CGG 重复序列的长度通常是多态性的，但经常被 AGG 三联体打断，而 AGG 三联体被认为可以稳定重复序列。 AGG 三联体的缺失，导致长串的完美 CGG 重复，可能会产生易感等位基因。昆斯特等人（1996）确定了来自世界各地 9 个种群的 345 条染色体的重复长度，并使用自动 DNA 测序评估了其中 14 条染色体。他们发现 FMR1 等位基因非常异质，尽管变异水平与特定人群的年龄和/或遗传史相关。被 3 个 AGG 重复打断的美洲原住民等位基因在 7,000 多年的时间里表现出显着的稳定性。然而，在老年非洲人群中，简约分析预测 AGG 偶尔会丢失，从而导致更完美的 CGG 重复。

对选定人群的（CGG）n 重复结构的研究表明，不同人群中规范的（CGG）9AGG 中断模式具有高度保守性，并证实了所提出的 AGG 中断的稳定作用（Eichler 和 Nelson，1996）。在格陵兰岛的原住民中，拉森等人（1999）发现（CGG）n 等位基因大小分布较窄，与亚洲人群的报道类似。对具有 36 个 CGG 重复序列的等位基因进行 DNA 测序，揭示了之前仅在亚洲人群中报道的 AGG（CGG）6 插入以及其他 2 种序列模式的高频率。数据证实了格陵兰（爱斯基摩）人口的亚洲起源，并表明自新大陆人口通过白令海峡从亚洲抵达以来，一些（CGG）n 等位基因在 15,000 至 30,000 年间保持稳定。研究结果为“走出亚洲”提供了新的证据。新世界殖民理论（Cavalli-Sforza 等，1994）。对美洲原住民（Amerinds）的研究并未显示（CGG）6AGG 插入。这可能是由于这些研究中的样本量相对较小，但也可能是由于与美洲人和纳德尼人相比，爱斯基摩人的迁徙较晚（如“3次迁徙理论”中提出的） #39；Greenberg 等人，1986 年或新大陆人口期间的遗传瓶颈（Wallace 和 Torroni，1992））。

高盛等人（1997）报道称，FRAXA 综合征在被收容的南非黑人中的患病率与文献报道的被收容的白人人群的患病率相似。克劳福德等人（1999）发现非洲裔美国男性中 FRAXA 完全突变的患病率与白人美国男性中的患病率大致相同。

贝雷斯福德等人（2000）报告了对来自新斯科舍省 Guthrie 新生儿筛查样本的 177 名智力障碍男性和 1,226 个随机等位基因的分子分析。未发现 FMR1 前突变或突变。贝雷斯福德等人（2000）还指出，自 1980 年以来，该地区仅报告了 1 例脆性 X 病例，患者是从加拿大其他地方搬来的。贝雷斯福德等人（2000）得出的结论是，脆性 X 综合征在新斯科舍省很罕见，考虑到该地区其他罕见遗传性疾病的高患病率，而且该地区有数以万计的创始人来自多个创始团体，他们发现这一现象值得注意。

拉森等人（2001）分析了（CGG）n 重复的 AGG 散布模式以及 3 个环北极人群（挪威人、萨米人和涅涅茨人）中 2 个紧密定位的微卫星标记的单倍型分布。数据表明萨米人和涅涅茨人群体中存在亚洲起源的染色体。对挪威脆性 X 男性与其他人群相比的单倍型分析表明，脆性 X 创始人单倍型可能在人群之间有所不同，并且与脆性 X 综合征相关的 CGG 扩展可能源自正常人群内不稳定等位基因的亚群。

几项针对大多数北欧血统的白种人进行的基于人群的研究表明，脆性 X 综合征的患病率可能在 6,000 分之一到 4,000 名男性中就有 1 人之间。克劳福德等人（2002）提出了在佐治亚州亚特兰大大都市区进行的一项为期 4 年研究的最终结果，确定了大量白种人和非裔美国人中脆性 X 综合征的患病率以及 CGG 重复变异的频率。他们发现，在亚特兰大公立学校就读的患有脆性 X 综合征的儿童中，有四分之一到三分之一在 10 岁之前没有被诊断出来。此外，修订后的该综合征患病率显示，非洲裔美国男性的患病率估计值（1/2,545；95% CI 1/5,208-1/1,289）比之前报道的要高，尽管置信区间包括白人和其他白人的患病率估计值。研究（1/3,717；95% CI 1/7,692-1/1,869）。

明格罗尼-内托等人（2002）研究了不同种族背景的正常南美人群中 CGG 重复序列和 DXS548/FRAXAC1 单倍型的分布。他们发现，一些在欧洲几乎不存在的罕见等位基因在非洲裔巴西人中出现的频率更高，这表明非洲人遗传多样性较高的总体趋势。因此，较稀有的等位基因可能起源于非洲，并且可能在产生欧洲人的群体中丢失或可能不存在。

多姆布罗夫斯基等人（2002）对 10,572 名孤立的法裔加拿大男性进行了突变前大小的 FMR1 等位基因筛查，并确定了 13 名携带超过 54 个重复等位基因的人，这对应于 813 分之一的人口频率。对 13 名已确定的男性携带者的单倍型分析表明，患病率在 40 至 54 次重复的 FMR1 等位基因中，主要脆性 X 突变相关单倍型的数量增加。尽管对来自脆弱 X 家族的高度不稳定的前突变等位基因进行测序仅显示纯 CGG 束，但来自普通人群的 49 名具有 40 个或更多三胞胎的男性中，有 48 名有 1 至 2 个 AGG 中断。这表明三联体重复序列中 AGG 中断的丢失对于将 29 至 30 个三联体的正常等位基因扩展到中间大小可能不是必需的。作者得出的结论是，AGG 中断的丢失似乎是一个晚期事件，可能会导致稳定性大大增加，并且可能与特定 FMR1 等位基因的单倍型背景有关。

比安卡拉纳等人（2004）报道了法国1997年至2001年5年间脆性X综合征的分子诊断：477个家庭被诊断为脆性X综合征，占受检男性先证者的2.8%，占受检女性先证者的1%。

法蒂玛等人（2014）在 229 名患有智力障碍的巴基斯坦男孩中发现了 15 名（6.5%）的 FMR1 完全突变，在 104 名患有智力障碍的女孩中发现了 1 名（0.9%）的 FMR1 完全突变。该人群中智力障碍儿童的总体频率为4.8%。

▼ 历史

Martin 和 Bell（1943）报道的 X 连锁智力低下与脆性 X 综合征相同。奥皮兹等人（1984）将这种疾病称为“马丁-贝尔综合征”。假设 J. Purdon Martin 和 Julia Bell（Martin and Bell，1943）从伦敦皇后广场医院报告的家庭患有这种疾病。尽管 Martin 和 Bell（1943）没有提到大睾丸症，但其中一位患者被描述为具有“大脸和下巴”。此外，至少有9名受影响的男性是2名未受影响兄弟的外孙。除了一名受影响男性的母亲外，所有受影响男性的母亲都是这两个兄弟的女儿，另一个是他们的妹妹。 Martin 和 Bell（1943）假设某些控制因素导致两位祖父的疾病受到抑制，但不影响他们遗传疾病的可能性。有关朱莉娅·贝尔（Julia Bell，1879-1979）的精彩传记，请参阅邦迪（Bundey，1996）。

理查兹等人（1981）对 Martin-Bell 家族进行了追踪，证明这确实是脆性 X 综合征。最初的索引患者当时年龄为 56 岁。所有 4 名受影响的男性进行了充分的核型分析，其 17% 至 50% 的细胞均显示出脆性 X 综合征。朱莉娅·贝尔的另一个主要贡献是在著名的人类遗传宝库中收集的大量家谱的基础上定义了许多遗传性疾病，例如短指畸形。她还与 J. B. S. Haldane 合作，首次估计了人类色盲和血友病之间的联系（Bell 和 Haldane，1937）。

根据 Opitz 和 Sutherland（1984）的说法，巴西圣保罗 Frota-Pessoa 的研究生 Escalante 和 Drs.澳大利亚悉尼的布莱恩·特纳（Bryan Turner）和吉莉安·特纳（Gillian Turner）在 20 世纪 60 年代末孤立指出了大睾丸症与 X 连锁智力低下的关联。埃斯卡兰特等人（1971）在《Journal de Genetique Humaine》上发表了他们的研究结果（他们于 1969 年在国际精神缺陷科学研究协会华沙大会上报告了这一结果）。在拜访博士时。 McKusick（1970）在悉尼的特纳检查了几位患有智力低下和大睾丸症的患者。

Bactrim（罗氏）和 Septra（巴勒斯威康）等抗生素含有甲氧苄啶，可通过抑制二氢叶酸还原酶来降低叶酸水平。 Hecht 和 Glover（1983）敦促孕妇避免使用甲氧苄啶和其他叶酸拮抗剂，因为她们的孩子有可能患有脆性 X 综合征。勒琼等人（1982）描述了一名患有脆性 X 综合征的 2 岁男孩在服用甲氧苄啶期间精神运动发育出现严重的临床退化。

弗罗斯特-伊斯肯纽斯等人（1984）提出了常染色体抑制系统的可能性，以解释未受影响的男性遗传标记 X 综合征的原因。 Steinbach（1986）和 Israel（1987）也假设常染色体抑制基因或修饰基因来解释精神正常的男性将脆弱的 X 基因传递给女儿的情况，以及大约三分之一的女性携带者患有精神障碍的事实，这些精神正常的男性遗传者的母亲和女儿很少（如果有的话）精神受损。 Steinbach（1986）将修饰基因指定为 D 和 N，分别相当于 Israel 的 s 和 S。本质上，模型是相同的：脆弱X的正常男性传递者被认为是S（或N）纯合子，而正常女性传递者要么是S纯合子，要么是杂合子Ss（ND）。 Sherman（1987）发现以色列模式很有吸引力。

索德等人（1988）无法证实没有可检测到的脆性 X 染色体的马丁-贝尔综合征的存在。他们鉴定了 32 名具有脆性 X 阴性表型的男性，但得出的结论是，他们不符合全部标准。

克劳克等人（1997）通过对来自 105 个单一家族和 18 个多重家族的 141 名患者进行的分子遗传学研究得出结论，自闭症与脆性 X 不存在关联，并且 Xq27.3 区域不是自闭症的候选区域。

▼ 动物模型

有关脆性 X 综合征动物模型的讨论，请参阅 309550。