原发性纤毛运动障碍，3； CILD3

原发性纤毛运动障碍，3 级，伴或不伴反位

有证据表明原发性纤毛运动障碍 3（CILD3）是由染色体 5p15 上的 DNAH5 基因（603335）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

原发性纤毛运动障碍（PCD；CILD）是一种由于正常纤毛功能丧失而导致的常染色体隐性遗传疾病。卡塔格纳（发音为 KART-agayner）综合征的特征是原发性纤毛运动障碍和反位相结合，约一半的纤毛运动障碍患者会发生该综合征。由于胚胎中正常的结点纤毛运动是正常内脏不对称所必需的，因此缺乏正常的纤毛运动会导致缺乏明确的模式。因此，似乎只有随机机会才能决定内脏在胚胎发生过程中是否占据正常或颠倒的左右位置。这解释了为什么大约 50% 的患者（即使是同一家庭的患者）也患有内位反位（Afzelius，1976 年总结；El Zein 等人，2003 年）。

有关原发性纤毛运动障碍和卡塔格纳综合征的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 CILD1（244400）。

▼ 临床特征

奥姆兰等人（2000）研究了一个患有原发性纤毛运动障碍的阿拉伯裔大近亲家庭。对呼吸纤毛的直接检查显示纤毛运动不能，纤毛的电子显微镜显示缺乏外动力蛋白臂。由于左/右身体轴的随机化，4 名受影响个体中的 2 人表现出位置相反，这是卡塔格纳综合征的典型特征。

▼ 测绘

在一个阿拉伯家庭中，奥姆兰等人（2000）用 340 个高度多态性微卫星进行了全基因组扫描，并通过染色体 5p15-p14 上的下降将 Kartagener 综合征的基因座定位于纯合性区域，最大参数多点 lod 得分为 3.51，两侧为标记 D5S2095 和 D5S502性别平均遗传距离间隔为20厘米。 Omran 等人应用基于 PCR 的方法（2000）鉴定了 DNAH5 的 1.5 kb 部分 cDNA，编码该基因座的关键疾病区间内的衣藻相关轴丝重动力蛋白链。

▼ 分子遗传学

奥尔布里希等人（2002）发现来自 6 个患有原发性纤毛运动障碍或 Kartagener 综合征的家庭的 7 名个体在 DNAH5 基因中具有突变（参见例如 603335.0001-603335.0003）。在其中 5 个家族中，同一同胞中存在患有或不患有逆位的受影响个体，表明携带 DNAH5 突变的个体存在左右轴不对称的随机化。

霍内夫等人（2006）通过单倍型分析和/或测序筛选了来自欧洲和北美的 109 个原发性纤毛运动障碍家庭是否存在 DNAH5 基因突变。单倍型分析排除了 26 个家族的连锁。对所有编码外显子（包括其余 83 个家族的外显子/内含子边界）进行测序，揭示了 30 个家族中的 33 个新的 DNAH5 突变。此外，还鉴定出了 2 个先前报道的移码突变，包括 5563_5564insA（603335.0001）。 33 个新突变包括 12 个无义突变、8 个移码突变、5 个剪接突变和 8 个错义突变。已知突变集中在 5 个外显子（34、50、63、76 和 77）内；霍内夫等人（2006）在 20 个（53%）携带 DNAH5 突变的 PCD 家族中检测到这 5 个外显子中至少有 1 个突变。霍内夫等人（2006）在 19 个北美 PCD 家族中的 6 个（32%）中发现了一个新的 1-bp 缺失（10815delT; 603335.0010）。单倍型分析表明10815delT突变可能是一个创始人突变。霍内夫等人（2006）另外筛查了 60 个美国 PCD 家族，并检测到另外 4 个家族具有 10815delT 突变。

法利等人（2009）在 89 名患有原发性纤毛运动障碍的无关个体中，有 16 名（18%）发现了 18 种新的和 6 种先前描述的 DNAH5 突变，其中 13 名（15%）个体在两个等位基因上都发现了 DNAH5 突变。这些 DNAH5 突变主要与外动力蛋白臂和内动力蛋白臂超微结构缺陷相关（50%）。

Knowles 等人在 2 名同胞和一名无关的 CILD3 患者中进行了研究（2013）鉴定出 DNAH5 基因中的复合杂合突变（603335.0006-603335.0009）。通过外显子组测序鉴定了突变。特征包括鼻窦炎、中耳炎、支气管扩张和鼻腔一氧化氮减少。其中两人患有逆位。呼吸道上皮细胞的纤毛外动力蛋白臂出现缺陷。

▼ 动物模型

伊巴内斯-塔隆等人（2002）描述了小鼠 Dnah5 基因的插入突变，该突变导致反复呼吸道感染、内脏逆位和纤毛不运动。这些小鼠还患有脑积水并在围产期死亡。电子显微镜研究表明轴丝外臂缺失。小鼠模型和人类数据的比较表明，纤毛功能障碍的程度可能与人类表型的严重程度，特别是脑积水的存在存在因果关系。

谭等人（2007）发现 Dnah5 基因隐性缺失突变的突变小鼠患有 PCD，并且这些小鼠中 40% 还患有异源性。异位胎儿表现出不同的复杂结构性心脏缺陷组合，包括右心室双出口、上下心室、动脉排列缺陷和腔静脉中断。内脏部位异常，例如肺叶和肝脏异常，不太常见。一些幸存的小鼠表现出脑积水。 PCD 的诊断通过电子显微镜证实，电子显微镜显示呼吸纤毛中缺少外动力蛋白臂。研究结果表明，不动或运动障碍的纤毛与胚胎发育过程中的随机偏侧化有关，并且 Dnah5 基因的突变会导致 PCD 和异位性。