常染色组蛋白甲基转移酶 1； EHMT1

EUHMTASE1
G9A 样蛋白；GLP

HGNC 批准的基因符号：EHMT1

细胞遗传学位置：9q34.3 基因组坐标（GRCh38）：9:137,619,005-137,836,127（来自 NCBI）

▼ 说明

G9A（EHMT2; 604599）和 GLP（EHMT1）形成蛋白质复合物，该复合物是关键组蛋白 H3（参见 602810）lys9（H3K9）甲基转移酶（Ueda 等，2006）。

▼ 克隆与表达

小川等人（2002）鉴定了 E2F6（602944）复合物的成分，该复合物抑制转录。尽管在 E2F6 复合物中未检测到组蛋白乙酰化酶和脱乙酰酶活性，但检测到了甲基转移酶活性。小川等人（2002）鉴定出常染色质组蛋白甲基转移酶-1 是 E2F6 复合物的一个组成部分。 EU-HMTase-1 蛋白由 1,267 个氨基酸组成，包含锚蛋白重复序列和 SET 结构域。 EU-HMTase-1 与 NG36/G9A 具有 63% 的序列相似性。 EU-HMTase-1 表现出组蛋白甲基转移酶活性，对核心组蛋白中的组蛋白 H3 具有特异性，但它几乎不会甲基化核小体，这表明 E2F6 复合物中的其他亚基是核小体底物修饰所必需的。小川等人（2002）证明组蛋白 H3 的赖氨酸 9 是常染色质组蛋白甲基转移酶 1 的靶标。

▼ 基因结构

克莱夫斯特拉等人（2006）指出EHMT1基因包含28个外显子。起始 ATG 发生在外显子 2 中。

▼ 测绘

Stumpf（2020）根据 EHMT1 序列（GenBank BC047504）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 EHMT1 基因对应到染色体 9q34.3。

▼ 基因功能

Ueda 等人使用质谱法（2006）将 Wiz（619715）鉴定为小鼠胚胎干细胞（ESC）中 G9a/Glp 复合物的组成部分。 Wiz 与复合物中的 G9a 和 Glp 相互作用。该相互作用由 G9a 和 Glp 的 SET 结构域以及 Wiz 的锌指基序 6 介导。敲除分析表明，Wiz 与 G9a 和 Glp 的结合在 G9a/Glp 异聚复合物中更稳定，并且 Wiz 反过来又有助于复合物中 G9a 的稳定性。作者还在 Wiz 中鉴定了 2 个类似 PxDLS 的推定 CTBP（参见 602618）结合基序，该基序将 G9a/Glp 异聚复合物与 CTBP 辅阻遏物连接起来。

大野等人（2013）证明 EHMT1 是 PRDM16（605557）转录复合物中必需的富含棕色脂肪组织（BAT）的赖氨酸甲基转移酶，并控制棕色脂肪细胞的命运。棕色脂肪细胞中 EHMT1 的缺失会导致棕色脂肪特征的严重丧失，并通过肌肉选择性基因启动子的组蛋白 3 赖氨酸 9（H3K9me2 和 3）的去甲基化诱导体内肌肉分化。相反，EHMT1 表达通过稳定 PRDM16 蛋白来正向调节 BAT 选择性生热程序。值得注意的是，脂肪特异性删除 EHMT1 会导致 BAT 介导的适应性产热、肥胖和全身胰岛素抵抗显着减少。大野等人（2013）得出结论，EHMT1 是控制棕色脂肪细胞命运和能量稳态的重要酶开关。

Maier 等人使用小鼠 ESC（2015）证实了 2 个主要的抑制性组蛋白甲基转移酶复合物 PRC2（参见 EZH1, 601674）和 G9a-Glp 之间的相互作用。此外，这些配合物共享多个相互作用伙伴，包括 Znf518a（617733）和 Znf518b（617734）。在体外，Znf518b 直接与 G9a 以及 2 个替代 PRC2 甲基转移酶亚基 Ezh1 和 Ezh2 相互作用（601573）。小鼠 ESC 中 Znf518b 的敲低降低了整体 H3K9 二甲基化。迈尔等人（2015）得出结论，ZNF518B 可能介导 PRC2 和 G9A-GLP 之间的关联并调节 G9A-GLP 活性。

使用质谱分析法，Bian 等人（2015）将 ZNF644（614159）和 WIZ 鉴定为 293T 细胞中 G9A/GLP 复合物的亚基。 ZNF644的N端和WIZ的C端分别通过G9A和GLP的转录激活结构域与复合物相互作用。 ZNF644 和 WIZ 与染色质结合并促进 G9A/GLP 复合物在染色质上的定位。染色质免疫沉淀测序分析表明，WIZ 和 ZNF644 与特定位点启动子区域的 G9A 相关，并将 G9A 和 GLP 靶向基因组位点进行转录抑制。

袁等人（2020）报道了健康衰老背后的保守表观遗传机制。通过对调节衰老线虫行为恶化的基因进行全基因组 RNA 干扰筛选，他们确定了 59 个基因作为与年龄相关的行为恶化速率的潜在调节因子。在这些调节剂中，他们发现神经元表观遗传阅读器 BAZ-2 和神经元组蛋白 3 赖氨酸 9（H3K9）甲基转移酶 SET6 通过降低线粒体功能、抑制核编码蛋白的表达，加速了秀丽隐杆线虫的行为恶化。线粒体蛋白。这种机制在培养的小鼠神经元和人类细胞中是保守的。对人类数据库的检查表明，这些线虫调节因子的人类直系同源物 BAZ2B（605683）和 EHMT1 在额叶皮质中的表达随着年龄的增长而增加，并与阿尔茨海默病的进展呈正相关（104300）。此外，Baz2b（BAZ2 的小鼠直系同源物）的消融可减弱年龄依赖性体重增加，并防止衰老小鼠的认知能力下降。

▼ 分子遗传学

染色体 9q 亚端粒缺失综合征，或称 Kleefstra 综合征-1（KLEFS1; 610253），是一种智力低下综合征，被认为是由 9q 亚端粒区域的小间质缺失引起的。克莱夫斯特拉等人（2005）对具有平衡易位 t（X;9）（p11.23;q34.3）的女性断点进行了表征，发现染色体断点破坏了内含子 9 中的 EHMT1 基因。该患者呈现出 9q 亚端粒的典型特征缺失综合征，这表明该实体的核心表型是由于 EHMT1 的单倍体不足所致。克莱夫斯特拉等人（2006）对 23 名临床表现符合 9q 亚端粒缺失综合征的患者进行了 EHMT1 基因的全面突变分析。三名患者存在包含 EHMT1 基因的微缺失； 1个间质缺失减少了该综合征的关键区域。两名患者的 EHMT1 基因（607001.0001-607001.0002）存在新生突变，即无义突变和移码突变。这些结果似乎证实 EHMT1 的单倍体不足是 9q 亚端粒缺失综合征的原因。

Kleefstra 等人在 24 名临床表型与 9q 缺失综合征一致且染色体检查正常的患者中，有 6 名患者进行了研究（2009）鉴定了 EHMT1 基因中的 6 种不同的基因内突变（参见例如 C1042Y, 607001.0003 和 R260X, 607001.0004）。高度保守的残基中有 2 个无义突变、1 个缺失、2 个剪接位点突变和 1 个错义突变。对这 6 名患者和另外 16 名具有较大 9q 缺失的患者进行表型比较，结果显示没有基因型/表型相关性。克莱夫斯特拉等人（2009）得出结论，EHMT1 的单倍体不足是该疾病表型特征的基础。

▼ 动物模型

谢弗等人（2009）发现，出生后小鼠前脑神经元中 Ehmt2（604599）或 Ehmt1 的条件性消融导致前脑常染色质 H3K9 甲基化减少，以及神经元和非神经元基因（例如 AFP；104150）的上调/去抑制，包括与发育阶段依赖性基因表达（例如，Dach2；300608）。这些变化与神经元结构或电生理特征的改变无关。与野生型小鼠相比，出生后前脑中 Ehmt1 或 Ehmt2 基因敲除的小鼠在新环境中表现出探索行为减少，并且对蔗糖溶液的偏好降低，后者可能表明潜在的动机/奖励功能障碍。 Ehmt2 缺失和 Ehmt1 缺失小鼠都变得肥胖。 Ehmt1缺失的小鼠在情境和暗示恐惧条件反射方面也表现出缺陷，表明学习和记忆存在问题。纹状体中表达 Drd1（126449）或 Drd2（126450）的神经元中特别缺乏 Ehmt2 的小鼠表现出对 Drd 特异性受体激动剂或拮抗剂的运动和行为反应改变，反映了细胞类型特异性活性的降低。这些小鼠的变化类似于人类染色体 9q34.3 缺失综合征的特征。谢弗等人（2009）得出结论，Ehmt1 和 Ehmt2 通过调节转录稳态，是成年小鼠认知和适应性行为的关键调节因子。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 克利夫斯特拉综合征 1
EHMT1，ARG1137TER

在一名具有 9q 亚端粒缺失综合征（KLEFS1; 610253）临床特征的患者（P4）中，Kleefstra 等人（2006）鉴定了 EHMT1 基因外显子 24 中的杂合 3409C-T 转换（c.3409C-T，NM_024757），该转换导致 arg1137 到 stop 取代（R1137X）。

.0002 克利夫斯特拉综合征 1
EHMT1、13-BP DEL、NT1320

在一名具有 9q 亚端粒缺失综合征（KLEFS1; 610253）临床特征的患者（P5）中，Kleefstra 等人（2006）在 EHMT1 基因的外显子 8 中发现了杂合 13-bp 缺失（c.1320_1332del13, NM_024757）。该缺失导致移码（P442fs）和过早停止，从而预测出现 526 个氨基酸的突变蛋白。

.0003 克利夫斯特拉综合症 1
EHMT1，CYS1042TYR

在一名 20 岁女性（患者 20）中，其表型与染色体 9q 亚端粒缺失综合征（KLEFS1; 610253）一致，Kleefstra 等人（2009）在 EHMT1 基因中鉴定了一个从头杂合的 c.3125G-A 转变（c.3125G-A, NM_024757.3），导致前体中高度保守的残基中的 cys1042 到 tyr（C1042Y）取代。 -蛋白质的SET结构域。蛋白质模型预测该取代将消除强的半胱氨酸-锌相互作用并干扰 pre-SET 结构域的局部构象。该表型与缺失综合征完全一致，包括严重的精神运动迟缓、肌张力减退以及中面部发育不全、联锁和下唇外翻的特征性面部特征。她还患有肺动脉狭窄。克莱夫斯特拉等人（2009）假设蛋白质功能丧失和单倍体不足，而不是显性负效应。

.0004 克利夫斯特拉综合症 1
EHMT1、ARG260TER

Kleefstra 等人在一名 19 岁男性（患者 19）中发现了与 9q 染色体亚端粒缺失综合征（KLEFS1; 610253）一致的表型（2009）在 EHMT1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.778C-T 转换（c.778C-T, NM_024757.3），导致 arg260 到 ter（R260X）取代，预计会导致无义介导的mRNA 衰变。该男子患有精神障碍、癫痫发作和特征性面部异常。