SMAD 家庭成员 1； SMAD1

母亲们反对断肢瘫痪者，果蝇，1 的同源物
MAD，果蝇，同源物； MADH1
SMA 和 MAD 相关蛋白 1
MADR1
TGF-β信号蛋白1； BSP1

HGNC 批准的基因符号：SMAD1

细胞遗传学位置：4q31.21 基因组坐标（GRCh38）：4:145,480,770-145,559,176（来自 NCBI）

▼ 说明

SMAD1 基因编码参与骨形态发生蛋白（BMP）亚家族成员下游信号通路的蛋白（例如 BMP2，112261）（Han 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

里金斯等人（1996）讨论了人类 Mad 相关基因家族；另见 MADH2（SMAD2；601366）。无头等人（1996）克隆了编码果蝇基因“母亲抗十肢瘫痪”的人类同源物的基因；（Mad）和线虫基因 Sma，它们是信号转导途径的组成部分。作者标记为 MADR1 的人类基因编码 465 个氨基酸的多肽，与果蝇 Mad 76% 相同，与人类 DPC4（600993） 42% 相同。刘等人（1996）克隆了 Sma 和 Mad 的相同人类同源物，并将该基因称为 SMAD1。无头等人（1996）和刘等人（1996）表明，人类基因产物在被骨形态发生蛋白（BMP）亚家族成员（例如 BMP2；112261）激活后被磷酸化并定位到细胞核。

莱赫莱德等人（1996）还克隆了人类基因，他们将其标记为“TGF-β（TGFB1; 190180）信号蛋白-1”的 BSP1，并证明了其在 BMP 信号转导途径中的作用。该基因也被标记为JV41。

萨普科塔等人（2007）指出 SMAD 蛋白，包括 SMAD1，包含 2 个通过调节接头区域连接的保守功能球状结构域（MH1 和 MH2）。 MH1 结合 DNA，MH2 结合用于激活的膜受体、用于核转位的核孔蛋白以及其他 SMAD 和核因子，形成转录复合物。 SMAD1 的接头区域包含多个可被 MAP 激酶（参见 ERK2 或 MAPK1；176948）和 GSK3-β（GSK3B；605004）磷酸化的位点。 SMAD1 中这些位点的下游是结合 SMURF 泛素连接酶的 PY 基序（参见 SMURF1；605568）。

▼ 基因功能

TGFB1 是一大细胞因子家族的原型，其中还包括激活素（例如 147290）、抑制素（例如 147380）、骨形态发生蛋白和苗勒氏管抑制物质（600957）。 TGF-β 家族的成员对多种细胞类型发挥广泛的生物学作用；例如，它们调节细胞生长、分化、基质产生和细胞凋亡。许多在胚胎发育过程中在模式形成和组织规范方面具有重要功能；在成人中，它们参与组织修复和免疫系统调节等过程。赫尔丁等人（1997）讨论了理解 TGF-β 家族成员所使用的机制的新进展，以引起其对靶细胞的影响。他们关注 SMAD 蛋白在将信号从细胞表面受体传递到细胞核中的关键作用。通路限制性 SMAD（例如 SMAD2 和 SMAD3）被具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的特定细胞表面受体磷酸化。然后它们与常见介质 SMAD4（600993）寡聚化并易位到细胞核，在那里它们指导转录以影响细胞对 TGF-β 的反应。抑制性 SMAD 已被鉴定为阻断这些途径限制性 SMAD（例如 SMAD6 和 SMAD7）的激活。

细胞因子 LIF（159540）和 BMP2 分别通过不同的受体和转录因子（即 STAT 和 SMAD）发出信号。中岛等人（1999）发现LIF和BMP2协同作用于原代胎儿神经祖细胞诱导星形胶质细胞。转录共激活因子 p300（602700）在其氨基末端以细胞因子刺激无关的方式与 STAT3（102582）发生物理相互作用，并在其羧基末端以细胞因子刺激依赖性的方式与 SMAD1 发生物理相互作用。 STAT3 和 SMAD1 之间复合物的形成（由 p300 桥接）参与 LIF 和 BMP2 的协同信号传导以及随后从神经元祖细胞诱导星形胶质细胞。

Sapkota 等人使用人类角质形成细胞、小鼠多能间充质细胞和非洲爪蟾神经外胚层组织（2007）表明 FGF（参见 FGF1；131220）对 BMP 信号传导的抑制需要 SMAD1 接头区域的磷酸化和 SMURF1 功能。 SMURF1 与 SMAD1 的结合导致 SMAD1 多泛素化并抑制 SMAD1 与核孔蛋白 NUP214 的结合（114350）。 ERK2 对 SMAD1 接头区域内丝氨酸的磷酸化还引发了接头区域被信号激酶 GSK3B 磷酸化，这进一步促进了 SMAD1 多泛素化。

戴维斯等人（2008）证明，TGF-β（190180）和 BMP 对人血管平滑肌细胞的收缩表型的诱导是由 miR21（611020）介导的。 miR21 下调 PDCD4（608610），而 PDCD4 反过来又充当平滑肌收缩基因的负调节因子。令人惊讶的是，TGF-β 和 BMP 信号通过转录后步骤促进成熟 miR21 表达的快速增加，促进 Drosha 复合体将 miR21（pri-miR21）的初级转录物加工成前体 miR21（pre-miR21）（参见 608828））。 TGF-β 和 BMP 特异性 SMAD 信号转导器 SMAD1、SMAD2（601366）、SMAD3（603109）和 SMAD5（603110）被招募到与 RNA 解旋酶 p68（DDX5; 180630）形成的复合物中的 pri-miR21，p68 是Drosha 微处理器综合体。此过程不需要共享辅因子 SMAD4（600993）。因此，戴维斯等人（2008）得出结论，配体特异性 SMAD 蛋白对 microRNA 生物发生的调节对于控制血管平滑肌细胞表型至关重要，并且可能对于 TGF-β 和 BMP 信号通路介导的不依赖于 SMAD4 的反应至关重要。

▼ 生化特征

晶体结构

秦等人（2001）报道了 SMAD1 MH2 结构域的晶体结构，其构象揭示了磷酸化的结构效应和激活的分子机制。在三聚体亚基组装中，SVS 序列停靠在邻近分子的 2 个假定的磷酸丝氨酸结合袋附近，处于准备在磷酸化时相互作用的位置。 MH2 结构域在激活后会发生一致的构象变化，这表明 SMAD1 从受体激酶上解离，以便随后与 SMAD4 进行异聚组装。生化和建模研究揭示了 SMAD1/SMAD4 异聚界面内独特的有利相互作用，为它们在信号传导中的关联提供了结构基础。

▼ 测绘

莱赫莱德等人（1996）通过对体细胞杂交体和辐射杂交组进行 PCR 分析，将 BSP1 基因定位到染色体 4q28。

▼ 分子遗传学

有关 SMAD1 基因变异与原发性肺动脉高压（PHH；参见 178600）之间可能关联的讨论，请参见 601595.0001。

▼ 动物模型

韩等人（2013）发现，一些内皮或平滑肌细胞中 Smad1 条件性敲除的小鼠出现肺动脉压力升高、肺动脉肌化和右心室肥厚，这与肺动脉高压一致。与平滑肌细胞中的 Smad1 缺失相比，内皮细胞中的 Smad1 缺失产生的影响更大。在小鼠肺动脉内皮细胞系中删除 Bmpr2（600799）会导致 Bmp4（112262）引起的 Smad1 磷酸化减少，但 Bmp7（112267）引起的磷酸化不受影响。 Bmpr2 缺失与 TGF-β 介导的信号传导增强相关。总体而言，研究结果表明 Smad1 是 Bmpr2 信号传导的重要介质，并表明 BMP4 和 TGF-β 介导的信号传导之间的平衡受损可能是原发性肺动脉高压的发病机制。

Sartori 等人使用骨骼肌特异性敲除或 BMP 信号分子敲低的小鼠（2013）发现 BMP 信号通过 Smad1、Smad5 和 Smad8（SMAD9; 603295）（Smad1/5/8）和 Smad4 发挥作用，调节肌肉质量。抑制 BMP 信号会导致肌肉萎缩，消除肌肉生长抑制素（MSTN; 601788）缺陷小鼠的肥大表型，并加剧去神经和禁食造成的肌肉萎缩效应。需要 Bmp14（GDF5；601146）来防止去神经后过度的肌肉损失。 BMP-Smad1/5/8-Smad4 通路对 Fbxo30（609101）产生负调节，Fbxo30 是肌肉损失所需的泛素连接酶。抑制 Fbxo30 可以保护去神经支配的肌肉免于萎缩，并且在 Smad4 缺陷的肌肉中抑制萎缩。萨托里等人（2013）得出结论，BMP 信号传导是控制肌肉质量的主要途径，并且肌肉生长抑制素抑制引起的肥大表型是不受限制的 BMP 信号传导的结果。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
SMAD1、VAL3ALA

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对原发性肺动脉高压（PHH；参见 178600）的贡献尚未得到证实。

Nasim 等人对一名患有原发性肺动脉高压且无该疾病家族史的 47 岁法国女性进行了研究（2011）在 SMAD1 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 c.8T-C 转变，导致 MH1 结构域上游高度保守的残基发生 val3 到 ala（V3A）的取代。选择 SMAD1 进行研究是因为它在 BMP 信号通路中发挥作用（BMPR2（600799）在 PPH1 中发生突变）。该患者的父母无法参加研究，但在几个大型对照数据库或对照样本中并未发现该变异。与野生型相比，报告构建体中突变蛋白的过度表达导致基础活性降低，并且对配体刺激的反应受损。与野生型相比，突变蛋白的表达没有差异。纳西姆等人（2011）认为该变异的中等影响表明它可能是 PPH 发生的易感因素。患者死于右心衰竭。