KATANIN，p80 亚基，B1； KANB1
HGNC 批准的基因符号：KATNB1
细胞遗传学位置：16q21 基因组坐标（GRCh38）：16:57,735,770-57,757,244（来自 NCBI）
▼ 说明
中心体的微管分解参与有丝分裂纺锤体功能。微管切断蛋白剑蛋白是 60 kD 酶亚基 KATNA1（606696） 和 80 kD 亚基 KATNB1 的异二聚体，该亚基将酶靶向中心体（Hartman et al., 1998）。
▼ 克隆与表达
Katanin 从海胆卵中纯化出来，并显示其在体内定位于中心体（McNally 和 Vale，1993；McNally 等人，1996）。根据与海胆剑蛋白 p80 序列的同源性，Hartman 等人（1998） 克隆了人类 p80 亚基的 cDNA。该蛋白质含有 WD40 重复序列，经常参与蛋白质-蛋白质相互作用。 p80 WD40 结构域不参与 p60 二聚化，但定位于转染哺乳动物细胞的中心体。
在人脑中，Mishra-Gorur 等人（2014） 发现 KATNB1 基因在整个胎儿发育过程中表达。表达水平在婴儿期保持升高，特别是在新皮质、海马和纹状体中。研究结果表明 KATNB1 在人类皮质的神经元增殖、迁移和层状组织中持续发挥作用。 Katnb1 的表达也在发育中的小鼠和斑马鱼大脑中得到证实。
胡等人（2014）发现Katnb1在小鼠大脑皮层的整个发育过程中表达，特别是在增殖性心室区和皮质板中表达。
▼ 基因功能
Hartman 等人的研究结果（1998） 在酵母中表明剑蛋白的活性被分为具有酶活性的亚基（p60） 和将酶靶向中心体的亚基（p80）。
Iwaya 等人使用基于小鼠 p60 和 p80 的 cDNA 构建体（2012） 表明 p60 的 N 端 MIT 结构域与 p80 的 C 端结构域（CTD） 相互作用。微管或 p80-CTD 与 p60 MIT 结构域的结合刺激了 p60 的 ATP 酶和微管切断活性。 Ca（2+） 与 p60 MIT 结构域的单独区域结合，负向调节微管或 p80 增强的 p60 活性。 Ca（2+）不抑制p60的基础ATP酶活性或p60与微管的结合。
▼ 测绘
Hartz（2012） 根据 KATNB1 序列（GenBank AF052432） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 KATNB1 基因定位到染色体 16q21。奥唐纳等人（2012） 将小鼠 Katnb1 基因定位到 8 号染色体。
▼ 分子遗传学
Mishra-Gorur 等人在 4 名先证者中，由近亲父母出生，患有 6 型无脑畸形和小头畸形（LIS6；616212）（2014） 鉴定了 KATNB1 基因中的纯合突变（参见例如 602703.0001-602703.0003），该突变与家族中的疾病分离。这些突变是通过对 2000 多名患有复杂皮质发育畸形的儿童进行全外显子组测序发现的。随后发现第五名具有相似表型的患者携带双等位基因 KATNB1 突变。来自选定患者的成纤维细胞显示 KATNB1 水平降低，但对间期细胞的微管网络没有明显影响。然而，分裂细胞具有异常的有丝分裂纺锤体、紊乱的微管和异常数量的中心体。 HeLa 细胞中其中 1 个突变的表达表明，它导致突变型 KATNB1 与 KATNA1 和 NDEL1 的相互作用减少（607538）。斑马鱼和果蝇中 Katnb1 基因的敲除再现了小头畸形的表型和神经元祖细胞中异常的细胞周期动力学。
Hu 等人在来自 3 个无关近亲家庭的 5 名 LIS6 患者中（2014） 在 KATNB1 基因中发现了 3 个不同的纯合突变（602703.0004-602703.0006）。这些突变是通过纯合性作图、全外显子组测序和外显子测序的结合发现的。患者来源的细胞表现出 KATNB1 和 KATNA1 水平下降，以及中心体结构和功能缺陷、有丝分裂纺锤体异常、多余染色体和过多着丝粒。这些发现与细胞周期的扰动一致。 KATNB1 基因的体外细胞敲低还会导致微管、额外母中心粒和纤毛过度产生的稳定性增加，以及 SHH 下游信号传导不当（600725）。基于动物研究，Hu 等人（2014） 的结论是，在他们的患者中发现的突变是低等态的，而不是无效的。
▼ 动物模型
奥唐纳等人（2012） 发现，在 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 诱导诱变筛选中产生的 Taily 突变小鼠表现出仅限于男性不育的表型。他们将该突变鉴定为 Katnb1 基因外显子 9 中的隐性 G 到 T 取代，导致 p80 katanin 蛋白的 WD40 重复序列 6 中保守的缬氨酸转化为苯丙氨酸。 Taily/Taily 小鼠的雄性不育是由于精子生成失败（类似于少弱精子症）造成的。中心缺陷似乎是有缺陷的曼切特分辨率，异常长的曼切特微管延伸到细胞质中，与微管蛋白（参见 602529）标记的云相关。
米什拉-戈鲁尔等人（2014） 发现斑马鱼中 katnb1 基因的敲低导致中脑尺寸显着减小，而果蝇中 Katnb1 基因的敲低则显着减小了整体大脑尺寸。果蝇中 Katnb1 缺失导致有丝分裂纺锤体异常、细胞周期进程延迟以及视叶不对称分裂神经祖细胞有丝分裂失败。与野生型相比，突变果蝇还表现出感觉和运动神经元的树突状树枝化减少。
胡等人（2014） 发现小鼠 Katnb1 基因纯合性缺失会导致胚胎死亡。突变小鼠的体型显着缩小，肢芽生长减少，小眼症变为无眼症，前脑异常范围从小头畸形到前脑无裂畸形。与野生型相比，突变小鼠的大脑中放射状神经上皮祖细胞的循环和增殖减少，并且依赖于不对称细胞分裂的细胞损失更严重。这些细胞还显示出细胞凋亡增加的证据。斑马鱼中 katnb1 基因的敲低会导致原肠胚形成和前部结构形成方面的广泛缺陷，从轻微的小头畸形到更严重的无脑畸形和早期胚胎死亡。两种动物模型的研究结果表明，剑素在早期胚胎发生和前部结构的形成过程中发挥着重要作用。
▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：
.0001 无脑畸形 6 伴小头畸形
KATNB1，SER535LEU
Mishra-Gorur 等人在 2 名同胞中，由近亲父母出生，患有 6 号无脑畸形和小头畸形（LIS6；616212）（2014） 在 KATNB1 基因的外显子 16 中鉴定出纯合的 c.1996C-T 转换，导致 C 末端的保守残基发生 ser535 到 leu（S535L） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在 1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库或 3,000 个内部对照外显子组中没有发现。患者成纤维细胞的 KATNB1 水平降低，但对间期细胞的微管网络没有明显影响。然而，分裂细胞具有异常的有丝分裂纺锤体、紊乱的微管和异常数量的中心体。该突变在 HeLa 细胞中的表达表明，它导致突变型 KATNB1 与 KATNA1（606696） 和 NDEL1（607538） 的相互作用减少；已知 KATNB1 的 C 末端与这两个基因相互作用。
.0002 无脑畸形 6 伴小头畸形
KATNB1，LEU540ARG
Mishra-Gorur 等人在患有 无脑回-6 并小头畸形（LIS6; 616212） 的高度近亲家庭的 2 名成员中（2014） 鉴定了 KATNB1 基因外显子 16 中的纯合 c.1619T-G 颠换，导致 C 末端保守残基处由 leu540 替换为 arg（L540R）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在 1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库或 3,000 个内部对照外显子组中没有发现。已知 KATNB1 的 C 末端与 KATNA1 以及 NDEL1 相互作用。
.0003 无脑畸形 6 伴小头畸形
KATNB1，1-BP DEL，446C
Mishra-Gorur 等人在 2 名同胞中，由近亲父母出生，患有 6 号无脑畸形和小头畸形（LIS6；616212）（2014） 鉴定出纯合 1-bp 缺失（c.446delC），导致 N 端区域发生移码和提前终止（Val150CysfsTer22）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在 1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库或 3,000 个内部对照外显子组中没有发现。患者成纤维细胞的 KATNB1 水平降低，但对间期细胞的微管网络没有明显影响。然而，分裂细胞具有异常的有丝分裂纺锤体和多余的中心体。已知 KATNB1 的 N 末端区域与动力蛋白（参见例如 600112）和 LIS1（PAFAH1B1；601545）相互作用，这两种蛋白在有丝分裂患者细胞中均减少。
.0004 无脑畸形 6 伴小头畸形
KATNB1、MET1？
Hu 等人在来自约旦近亲家庭的 3 名患有 无脑回-6 伴小头畸形（LIS6; 616212） 的患者中（2014） 在 KATNB1 基因的起始密码子中鉴定出纯合的 c.1A-G 转换，预计会导致蛋白质完全丢失或从密码子下游保守的框内蛋氨酸产生 N 末端截短的蛋白质57（Met1_Ile56del）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。它不存在于欧洲或种族匹配的对照人群中。患者细胞未检测到全长 KATNB1，仅检测到与 N 末端截短形式一致的较小蛋白质。 KATNA1 水平也降低或消失。
.0005 无脑畸形 6 伴小头畸形
KATNB1、GLY33TRP
Hu 等人发现一名患有 6 型无脑畸形伴小头畸形（LIS6；616212）的沙特阿拉伯近亲父母所生男孩（2014） 鉴定出 KATNB1 基因中的纯合 c.97G-T 颠换，导致第一个 WD40 结构域中高度保守的残基处发生 gly33 至 trp（G33W） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 167 个内部对照沙特外显子组中不存在。患者细胞中 KATNB1 减少 84%，表明突变蛋白存在缺陷，KATNA1 减少 64%（606696）。
.0006 无脑畸形 6 伴小头畸形
KATNB1、IVS6DS、G-A、+1
Hu 等人在一名来自巴勒斯坦近亲家庭的患有无脑畸形 6 型小头畸形（LIS6; 616212） 的男孩中（2014） 鉴定了 KATNB1 基因（c.432+1G-A） 内含子 6 中的纯合 G 到 A 转变，导致剪接缺陷、移码和过早终止（Leu131_Arg144del）。该突变是通过纯合性作图和外显子测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。根据 dbSNP（版本 132）、1000 基因组计划和外显子组测序项目数据库进行筛选，在 800 多个内部对照外显子组中未发现该数据。对患者细胞的分析显示，尽管功能有缺陷，但表达了一种稳定的蛋白质，与野生型相比，其水平下降了 51% 至 77%。突变蛋白没有正确定位到中心体。
