蛋白质转化酶 1/3 缺乏

由于激素原加工受损而导致的肥胖和内分泌疾病

有证据表明前蛋白转化酶 1/3 缺陷是由染色体 5q15 上的 PC1 基因（PCSK1；162150） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

前蛋白转化酶-1/3 缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是新生儿严重的全身性吸收不良性腹泻和生长障碍。随着疾病的进展，会出现其他内分泌异常，包括尿崩症、生长激素缺乏、原发性性腺功能减退症、肾上腺功能不全和甲状腺功能减退症（Wilschanski 等人的总结，2014）。

▼ 临床特征

奥拉希利等人（1995） 报道了一位 43 岁的女性，她被转诊来评估提示餐后低血糖的症状。她有严重的儿童肥胖史，3岁时体重达36公斤，经饮食治疗成功。第二性征发育正常，但患有原发性闭经。 30岁时，用促性腺激素诱导排卵，她怀孕并生下了健康的四胞胎。妊娠因妊娠糖尿病而复杂化，需要胰岛素治疗。怀孕后，她的空腹血糖水平正常，但持续闭经。胰岛素原的血浆浓度和血浆胰岛素浓度较低，表明胰岛素原加工异常。此外，有证据表明阿黑皮质素原（POMC；176830）的加工受损、继发性皮质醇功能减退和性腺功能低下，这表明可能存在与激素原加工受损相关的更普遍的缺陷。由于胰岛素原具有约 5% 的胰岛素生物活性，该患者的 β 细胞已经补偿了基础状态下正常处理的失败。作者推测，糖耐量受损和餐后 5 小时反应性低血糖的结合可能与胰岛素原清除速度显着减慢有关。患者的检查结果表明激素原转化酶 1 存在缺陷，该酶在 32 位和 33 位之间裂解胰岛素原，而不是原转化酶 - 2（162151） 存在缺陷，后者在 65 位和 66 位之间裂解胰岛素原。奥拉希利等人（1995） 指出，患者唯一在世的亲属是她的 4 个孩子；相对于 32,33 裂解胰岛素原的浓度，所有受试者的空腹血浆胰岛素原浓度均略有增加，这与 PC1 活性的轻微缺陷一致。作者指出，Naggert 等人描述了小鼠体内激素原加工途径的遗传缺陷引起的肥胖-糖尿病综合征（1995）；见114855。

杰克逊等人（1997）指出，已经定义了由胰腺β细胞分泌产物异常引起的2种特定综合征；导致产生生物学上无效的胰岛素的胰岛素基因突变（参见 176730.0005），以及影响胰岛素原裂解的胰岛素基因突变，从而导致分泌过量的胰岛素原（参见 176730.0003）。

杰克逊等人（2003） 报道了一名女婴在出生后第三天出现持续性难治性腹泻。证实了单糖和脂肪的吸收不良。她患有低皮质醇症，尽管热量摄入量低，但仍然严重肥胖，并在 18 个月大时出现致命的心肺骤停。小肠活检显示持续性、斑片状、正常塑性绒毛萎缩，固有层偶尔有炎症细胞。血浆胰岛素原高而胰岛素低，表明存在加工缺陷。对最初由 O'Rahily 等人报告的患者进行的重新检查（1995） 揭示了胃肠道功能紊乱和小肠吸收不良的终生病史。进一步的研究显示前胃泌素和高血糖素原增加，表明肠内分泌细胞中的激素原加工异常。

法鲁奇等人（2007） 描述了一名 6 岁男孩，其父母是利比亚近亲所生，出生后不久就开始出现水样腹泻，并伴有单糖和脂肪吸收不良。 4岁时，他出现多尿和多饮，提示尿崩症，尽管血清渗透压并未升高，而且禁水试验也无法诊断。 6 岁时，男孩接受了严重肥胖评估，发现瘦素（164160） 水平适当，但胰岛素与胰岛素原的比率高度异常。对他的代谢表型的评估显示，其食欲亢进程度与黑皮质素 4 受体突变（155541） 患者相当，且基础代谢率正常。他的血清皮质醇水平较低，ACTH 前体水平显着升高，与阿片黑皮素原（POMC; 176830） 加工受损的程度一致，而血浆 ACTH 水平正常。他的 TSH 也升高，游离 T（4） 浓度处于正常范围的下限，这与下丘脑甲状腺功能减退症一致。

威尔尚斯基等人（2014） 报道了 4 名近亲阿拉伯家庭出生的同胞患有前蛋白转化酶 1/3 缺陷。最年长的同胞（患者 II-2）出现严重吸收不良性腹泻并伴有脂肪泻，需要肠外营养直至 5 岁。肠活检显示非特异性肠病伴轻度绒毛萎缩。她最终被诊断出患有中枢性甲状腺功能减退症和生长激素缺乏症，并且患有自限性尿崩症。她6岁时就变得肥胖。两名较年轻的同胞（患者 II-3 和 II-4）在 9 天和 5 个月大时因顽固性癫痫发作而死亡，而癫痫发作被认为是由一种不相关的疾病引起的。患者 II-4 还患有腹泻和甲状旁腺功能减退症。最小的同胞（患者 II-5）是一名 1 岁男孩，患有新生儿腹泻，在出生第一年需要肠外注射。

佩平等人（2019） 报告了一名土耳其近亲父母所生的患者，在出生第一周就出现水样腹泻、短暂性低血糖和小阴茎。十二指肠活检显示非特异性部分绒毛萎缩。他从新生儿期开始患有阵发性中枢性尿崩症。他在 2 个月大时被诊断出生长激素缺乏症和低促性腺激素性性腺功能减退症，并在 12 个月大时被诊断出中枢性甲状腺功能减退症。他需要肠外营养 3 年，但在 2 岁时，他出现了强迫性食物摄入并变得肥胖。

马丁等人（2013）报道了来自11个家庭的13名患有严重吸收不良性腹泻且PCSK1基因突变的患者。所有患者均足月出生，并在出生后 2 个月内出现脱水、代谢性酸中毒和腹泻。 11 名患者的肠活检结果正常，2 名患者显示轻度绒毛萎缩。 12 名患者需要静脉营养，未接受静脉营养治疗的患者生长发育失败最严重。随着时间的推移，对肠外营养的依赖逐渐减少，但腹泻仍在继续。 8 名患者出现餐后低血糖，7 名患者血清胰岛素原水平升高。 11名患者出现烦渴、多尿，8名患者被诊断为尿崩症，平均年龄18个月。 8 名 1 个月至 5.5 岁的患者被诊断为中枢性肾上腺皮质功能不全。 8 例 1 至 17 个月龄的病例被诊断为中枢性甲状腺功能减退症。四名患者被诊断患有生长激素缺乏症。

尤肖等人（2013） 报道了一名患者在 3 周龄时出现持续性腹泻和代谢性酸中毒。 4岁时，他被诊断出患有尿崩症。实验室检测显示胰岛素原升高、促甲状腺激素轻度升高、血清胰岛素样生长因子和胰岛素样生长激素结合蛋白 3 降低。除 PC1/3 阳性神经内分泌细胞丢失外，小肠和大肠粘膜组织学正常。

▼ 分子遗传学

杰克逊等人（1997） 研究了 O'Rahily 等人报道的 43 岁女性（1995） 并通过鉴定 PC1 基因（162150.0001-162150.0002） 中的复合杂合突变证实了激素原转化酶-1 异常的怀疑。

Jackson 等人在患有肥胖、激素原升高和难治性腹泻的婴儿中进行了研究（2003） 鉴定了 PC1 基因突变的复合杂合性（162150.0003-162150.0004）。

Farooqi 等人发现，一名 6 岁男孩是利比亚裔近亲父母所生，患有持续性腹泻、严重食欲过盛和肥胖（2007） 鉴定了 PCSK1 基因突变的纯合性（S307L; 162150.0006）。父母均为突变杂合子，且不肥胖；在 100 个源自阿拉伯的对照等位基因中未发现该突变。法鲁奇等人（2007） 得出的结论是，胃肠道表型是 PC1/3 缺陷的一个主要特征，肥胖很大程度上是由食物摄入量的增加引起的。

威尔尚斯基等人（2014） 在 4 名阿拉伯同胞的 PCSK1 基因（N309K; 162150.0007） 中发现了纯合错义突变，这些同胞是近亲父母所生，患有前蛋白转化酶-1 缺陷。外显子组变异服务器数据库中不存在该突变。当带有N209K突变的PCSK1在HEK293和Neuro2A细胞中表达时，分泌的酶没有表现出催化活性，并且没有被加工成66-kD形式，表明不存在自我裂解。 Neuro2A 细胞中的放射性标记实验表明，具有 N209K 突变的 PCSK1 能够去除前结构域并生成 87 kD 形式。

Pepin 等人在一名土耳其近亲父母所生患有前蛋白转化酶 1 缺陷的患者中（2019） 鉴定出 PCSK1 基因中的纯合无义突变（R199X; 162150.0008）。通过全外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。

马丁等人（2013）报道了来自 11 个家庭的 13 名前蛋白转化酶 1 缺陷患者的 PCSK1 基因纯合突变，其中 10 个家庭是近亲。一名患者（患者 2）有 2 个纯合突变（G209R 和 P258T）。这些突变包括5个错义、4个无义、1个缺失（162150.0011）和2个剪接位点突变（IVS10+1G-T，162150.0009；IVS10+1G-A，162150.0010）。 HEK293 细胞中每个突变的 PCKS1 表达都会导致大多数分泌酶活性的缺乏，包括所有无义突变和缺失。具有 F548S 突变的 PCKS1 被分泌，但失去活性，而具有 P258T 或 N432K 突变的 PCKS1 酶活性降低。 dbSNP 和 1000 基因组计划数据库中不存在任何突变。