花生四烯酸脂氧合酶 3; ALOXE3

LOX TYPE 3
3 型脂氧合酶，表皮

HGNC 批准的基因符号：ALOXE3

细胞遗传学位置：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:8,095,900-8,118,916（来自 NCBI）

▼ 说明

白三烯是一组花生四烯酸衍生的化合物，其生物活性表明其在炎症和速发型超敏反应中发挥重要作用。这些化合物部分地被脂氧合酶分解代谢。 ALOXE3 是一种从人和小鼠皮肤中分离出来的表皮型脂氧合酶（Krieg 等人总结，2001 年）。

▼ 克隆与表达

克里格等人（2001）分离出小鼠 e-LOX-3 的人类同源物，命名为 ALOXE3。 3,362 bp 的 cDNA 编码推导的 711 个氨基酸的蛋白质，与小鼠蛋白质显示 89% 的序列同一性，并表现出相同的不寻常结构特征，即位于 N 端 β-桶结构域之外的 41 个氨基酸的额外片段C末端催化结构域的表面。 RT-PCR 分析表明 ALOXE3、ALOX12B（603741）和 ALOX15B（603697）在皮肤中占主导地位。

▼ 基因功能

于等人（2003）表明ALOXE3虽然根据其基因序列被命名为LOX，但缺乏脂氧合酶类酶的典型催化活性，而是代表一种独特类型的环氧醇合酶。他们的结果为 ALOX12B 和 ALOXE3 蛋白的功能联系提供了强有力的生化证据。这两个基因在组织中共表达，并且任一基因都可能是引起 NCIE 的突变位点，表明存在功能关系。

▼ 基因结构

ALOXE3 基因有 15 个外显子，跨度 22 kb（Krieg et al., 2001）。

▼ 测绘

ALOXE3 是人类染色体 17p13.1 上大约 100 kb 的基因簇的一部分，该基因簇还包含 ALOX12B、ALOX15B 和一个新的假基因 ALOX15P（Krieg 等，2001）。 ALOXE3 和 ALOX12B 以头尾相连的方式排列，相距 8.5 kb。

▼ 分子遗传学

Jobard 等人在来自 3 个近亲家庭（1 个土耳其人、1 个法国人和 1 个北非血统）的受影响个体中，患有先天性鱼鳞病，定位于染色体 17p13.1（ARCI3; 606545）（2002）鉴定了 ALOXE3 基因中 1 个无义突变和 2 个错义突变的纯合性（分别为 607206.0001-607206.0003）。在另外 3 个 ARCI 定位到 17p13.1（ARCI2; 242100）的家族中，他们鉴定了 ALOX12B 基因（603741）突变的纯合性。乔巴德等人（2002）假设其中一种酶的产物可能是另一种酶的底物，因此在相同的代谢途径中发挥作用。于等人（2003）证明 ALOXE3 使用 ALOX12B 产物作为首选底物发挥环氧醇合酶的作用。为 ALOX12B 和 ALOXE3 蛋白的功能联系提供了强有力的生化证据。这两个基因在组织中共表达，任何一个基因的突变都可能导致鱼鳞病，表明存在功能关系。

埃克尔等人（2005）分析了 143 个印欧和阿拉伯起源的常染色体隐性先天性鱼鳞病家族的 ALOXE3 和 ALOX12B 基因，这些家族的 TGM1 基因突变呈阴性（190195），并鉴定了 ALOXE3 基因中的 5 个不同的点突变（参见， ALOX12B 基因中分别有 17 个家族中的 11 个（例如 607206.0002 和 607206.0004-607206.0006）和 11 个（参见例如 603741.0004-603741.0006）。突变蛋白的体外功能研究表明，除 1 个突变体（参见 607206.0004）外，所有突变体均无酶活性。

埃克尔等人（2009）研究了代表 ARCI 整个表型谱的 250 名无关患者，其中包括来自 Eckl 等人先前研究的家庭的 15 名患者（2005），发现 TGM1 突变占病例的 38%，而 ALOX12B（603741）和 ALOXE3（607206）基因突变各占病例的 6.8%。回顾这些以及以前报道的案例（Jobard 等人，2002 年；Eckl 等人，2005 年），Eckl 等人（2009）指出，迄今为止，ALOXE3 突变 R234X（607206.0002）和 P630L（607206.0006）已分别在来自德国的 12 个家族、来自捷克共和国的 2 个家族和来自法国的 1 个家族的 13 个和 15 个等位基因上被鉴定。除捷克家庭外，微卫星分析并不支持创始人效应；因此，R234X 和 P630L 似乎代表了真正的突变热点。

Vahlquist 等人在 15 名患有自愈胶棉膜类型 ARCI 的斯堪的纳维亚患者中进行了研究（2010）分析了 7 个 ARCI 相关基因，并鉴定了 3 名患者的 ALOXE3 基因突变的纯合性或复合杂合性（参见，例如 607206.0008）、8 名患者的 ALOX12B 基因突变（参见例如 603741.0012 和 603741.0013），并且1 名患者的 TGM1 基因。作者指出，这是 ALOXE3 与自愈 ARCI 表型的首次关联。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 3
ALOXE3、VAL500PHE

土耳其近亲家庭的一名兄弟和两名姐妹患有非大疱性鱼鳞病样红皮病型常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI3；606545），Jobard 等人（2002）鉴定了 ALOXE3 基因第 1498 位 G 到 T 颠换的纯合性，预计这会导致 val500 到 phe（V500F）突变。他们未受影响的父母均为杂合突变，而在来自土耳其、法国和北非的 120 名对照中未发现这种突变。

.0002 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 3
ALOXE3、ARG234TER

Jobard 等人发现，一名来自法国近亲家庭的男孩患有非大疱性鱼鳞病样红皮病型常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI3；606545）（2002）鉴定了 ALOXE3 中第 700 位的 C 到 T 转变的纯合性，预计会产生 arg234 到 ter（R234X）突变。他未受影响的父母是杂合突变，而在来自土耳其、法国和北非的 120 名对照中未发现这种突变。

Eckl 等人在 2 名来自捷克共和国的无关 ARCI 患者（患者“CC”和“CB”）中进行了研究（2005）分别鉴定了 ALOXE3 基因中 R234X 突变的纯合性和复合杂合性；第二名患者（“CB”）在 ALOXE3 的外显子 6 中也携带 842G-T 颠换，导致催化转角螺旋 8/9 中发生 gly281 到 val（G281V; 607206.0005）的取代。单倍型分析表明这两个家族存在创始人效应；在 150 个种族匹配的对照中没有发现这两种突变。转染的 HEK293 细胞中的功能分析表明，G281V 突变体没有酶活性。

埃克尔等人（2009）在另外 8 个孤立等位基因上鉴定出 R234X 突变，并表示迄今为止已在 13 个等位基因上发现了 R234X 突变。除了两个捷克家庭的情况外，微卫星分析不支持创始人效应；因此，R234X 似乎代表了真正的突变热点。埃克尔等人（2009）指出 700C-T 突变是 CG 到 TG 的转变，可能是由于二核苷酸 CpG 中 5-甲基胞嘧啶的自发脱氨基作用，这是一种通常与突变热点相关的突变。

.0003 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 3
ALOXE3、ARG396SER

在一名来自北非近亲家庭的女孩中，她患有非大疱性鱼鳞病样红皮病型常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI3；606545），Jobard 等人（2002）鉴定了 ALOXE3 基因第 1186 位 C 到 A 颠换的纯合性，预计这会导致 arg396 到 Ser（R396S）的取代。该患者有一位受影响的姐妹，无法参加研究。她未受影响的父母都是该突变的杂合子，而在来自土耳其、法国和北非的 120 名对照者中未发现这种突变。

.0004 重新分类 - 意义未知的变体
ALOXE3、LEU237MET

该变异原名为鱼鳞病、先天性、常染色体隐性遗传 3（606545），已根据 Eckl 等人的研究结果重新分类（2009）。

Eckl 等人在来自印度次大陆的一个家庭中患有常染色体隐性先天性鱼鳞病的 18 个月大男孩（患者“ISA”）中，表现为严重的非大疱性鱼鳞病样红皮病（2005）鉴定了 ALOXE3 基因外显子 5 中 709T-A 颠换的纯合性，导致 leu237 到 met（L237M）取代。突变蛋白的功能研究表明酶活性与野生型蛋白相当。埃克尔等人（2005）表明蛋白质-蛋白质相互作用可能存在体内损伤，但该家族无法进行进一步研究。患者患有严重的红皮病，全身出现严重、大而厚的黑色鳞屑，其中额头和脸颊上有明显的鳞屑。埃克尔等人（2009）重新研究了患者“ISA”并鉴定了 ALOXE3 基因 R145H（607206.0007）中另一个错义突变的纯合性，该突变涉及外显子 3 的剪接位点并导致外显子 3 完全跳跃。

.0005 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 3
ALOXE3、GLY281VAL

Eckl 等人讨论了 ALOXE3 基因中的 gly281-to-val（G281V）突变，该突变在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI3; 606545）患者的复合杂合状态下发现（2005），参见 607206.0002。

.0006 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 3
ALOXE3、PRO630LEU

来自德国远亲家庭（家族“SA”）的 2 名兄弟和 2 名姐妹患有常染色体隐性遗传鱼鳞病（ARCI3；606545），最初由 Krebsova 等人报道（2001），以及一名不相关的德国 ARCI 患者（患者“SB”），Eckl 等人（2005）鉴定了 ALOXE3 基因外显子 13 中 1889C-T 转变的纯合性，导致催化转角螺旋 26/27 中 pro630 到 leu（P630L）的取代。在 150 个种族匹配的对照中没有发现这种突变。转染的 HEK293 细胞中的功能分析表明，突变蛋白没有酶活性。所有 4 名同胞均表现出轻微的表型，有轻微的红斑和细小的白色鳞屑； 3 号出生时腹部有胶棉膜，而 4 号出生时没有任何火棉胶膜。病人“SB”出生时有火棉胶膜，后来发展出较粗糙的白色和细小的棕色鳞片，以及轻度红皮病。没有患者患有明显的掌跖角化症，但确实表现出手掌的典型超线性。

埃克尔等人（2009）在另外 11 个孤立等位基因上鉴定出 P630L 突变，并表示迄今为止已在 15 个等位基因上发现了该突变。微卫星分析不支持创始人效应；因此，P630L 似乎代表了真正的突变热点。

.0007 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 3
ALOXE3、ARG145HIS

一名患有常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI3; 606545）的男孩（患者“ISA”），由斯里兰卡近亲父母出生，Eckl 等人。 Eckl 等人（2005）先前已鉴定出 ALOXE3（607206.0004）中 L237M 突变的纯合性（2009）还鉴定了外显子 3 中 434G-A 转换的纯合性，导致 arg145-to-his（R145H）取代。两种错义突变均显示出具有酶活性。然而，434G-A 突变改变了外显子 3 的最后一个碱基和预测的剪接位点，通过小基因测定对 mRNA 进行的分析表明，434G-A 突变导致外显子 3 完全跳过。

.0008 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 3
ALOXE3、LEU427PRO

Vahlquist 等人在一名患有常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI3; 606545）的 7 岁瑞典女孩中，她在出生后表现出自愈性火棉胶膜（2010）鉴定了 ALOXE3 基因外显子 9 中 1280T-C 转变的纯合性，导致 leu427 到 pro（L427P）取代。在 280 个白种人对照染色体中未发现该突变。 7岁时再次检查发现有轻微的鱼鳞病残留症状，伴有细小鳞屑、瘙痒和无汗。