肌球蛋白XVIIIB； MYO18B
HGNC 批准的基因符号：MYO18B
细胞遗传学位置：22q12.1 基因组坐标（GRCh38）：22:25,742,188-26,063,847（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
西冈等人（2002） 在染色体 22q 的一个区域内鉴定出 MYO18B，该区域在晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌中频繁丢失杂合性。全长 cDNA 编码推导的 2,567 个氨基酸的蛋白质，计算分子量约为 285 kD。 MYO18B 具有 N 端头（运动）结构域、包含 IQ 基序的颈部区域和包含短卷曲螺旋结构域的 C 端尾部，该短卷曲螺旋结构域允许二聚化形成双头结构。头部区域包含共有 ATP 结合位点、肌节蛋白结合区的一部分以及被认为与 F 肌节蛋白相互作用的 GPA（gly-pro-ala） 基序（参见 102610）。 MYO18B 与人类和小鼠 MYSPDZ（TIAF1） 蛋白有 40% 的同一性。 Northern 印迹分析显示，8 kb 转录物仅在骨骼肌和心脏中表达。定量PCR检测到更广泛的表达，包括在成人和胎儿肺中的表达。对几种肺细胞系的检查表明在肺上皮细胞和成纤维细胞中都有表达。
通过对分化的 C2C12 小鼠成肌细胞进行免疫荧光分析，Ajima 等人（2008） 发现 Myo18b 主要分布在 F 肌节蛋白上，呈点状。免疫组织化学分析表明，Myo18b 定位于骨骼肌和心肌的 Z 线以及邻近 Z 线的区域。
▼ 基因结构
西冈等人（2002） 确定 MYO18B 基因包含 43 个外显子，跨度 286 kb。
▼ 测绘
通过基因组序列分析，Nishioka 等人（2002） 将 MYO18B 基因定位到染色体 22q12.1，位于 ADRBK2 基因（109636） 和 SEZ6L 基因（607021） 之间，该区域在肺癌中经常出现杂合性丢失。
▼ 基因功能
西冈等人（2002） 发现 MYO18B 在大约一半的原发性肺癌和检查的细胞系中失活。表达减少的原因多种多样，包括缺失、突变、启动子甲基化和组蛋白脱乙酰化。
▼ 分子遗传学
Alazami 等人在一名不相关的沙特男孩和女孩身上发现了 Klippel-Feil 综合征并伴有线状肌病和面部畸形（KFS4; 616549）（2015） 鉴定了 MYO18B 基因中无义突变的纯合性（S2302X; 607295.0001）。该突变与两个家族的疾病完全分离。
Malfatti 等人发现，一名由近亲葡萄牙父母所生的女婴患有 KFS4 变异，表现为致命性心肌病（2015） 在（E2166X; 607295.0002） 中鉴定出纯合截断突变。该变异是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。患者骨骼肌的蛋白质印迹分析和免疫染色显示存在 C 末端截短的蛋白质。马尔法蒂等人（2015） 表明，在该患者中观察到的心肌病可能是变异特异性的，因为在婴儿的肌肉样本中检测到了截短的蛋白质；这可能会导致毒性作用，而不是 Alazami 等人报告的患者中发现的 MYO18B 完全丧失（2015）。
Brunet 等人在一名患有 KFS4 的 16 个月大男孩中，他是由来自阿富汗的近亲父母所生（2020） 在 MYO18B 基因（R2145X; 607295.0003） 中发现了纯合无义突变。通过三重外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。
▼ 动物模型
阿岛等人（2008） 生成了 Myo18b 缺失小鼠。杂合子小鼠看起来健康且具有生育能力，而纯合子小鼠则无法存活。对 Myo18b 缺失胚胎的检查显示，直到胚胎日（E） 9.5 为止都没有可检测到的异常。然而，在 E10.5 至 E13.5 期间，Myo18b 缺失胚胎表现出心脏和腹侧体壁区域的严重内出血或心包腔扩张。 Myo18b缺失小鼠的心肌细胞表现出肌节组装异常，包括粗细丝平行排列紊乱，以及粗细丝排列紊乱和分布不平衡。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 KLIPPEL-FEIL 综合征 4，常染色体隐性遗传，伴有线形肌病和面部畸形
MYO18B、SER2302TER
Alazami 等人在一名不相关的沙特男孩和女孩身上发现了 Klippel-Feil 综合征并伴有线状肌病和面部畸形（KFS4; 616549）（2015） 鉴定了 MYO18B 基因中 c.6905C-A 颠换（c.6905C-A, NM_032608.5） 的纯合性，导致 ser2302 到 ter（S2302X） 的取代。该突变与两个家族的疾病完全分离。对患者淋巴母细胞的 RT-PCR 分析表明，与对照组相比，MYO18B 转录物几乎完全丢失，这与无义介导的衰退一致。
.0002 KLIPPEL-FEIL 综合征 4，常染色体隐性遗传，伴有线形肌病和面部畸形
MYO18B、GLU2166TER
Malfatti 等人发现，在葡萄牙近亲出生的女婴中，患有 Klippel-Feil 综合征并伴有线形肌病和面部畸形（KFS4; 616549） 的患者表现为致命性心肌病（2015） 在 MYO18B 基因 42 个编码外显子的最后一个中鉴定出纯合 c.6496G-T 颠换（c.6496G-T，NM_032608.5），导致 glu2166-to-ter（E2166X）取代。该变异是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库或 676 个内部对照外显子组中未发现。患者骨骼肌的蛋白质印迹分析和免疫染色显示存在 C 末端截短的蛋白质。 22周产前超声检查妊娠期左心室和主动脉瓣生长减少。出生后，婴儿表现出肌张力低下、自主运动减少、肌腱挛缩和喂养不良。她还具有畸形特征，包括颅骨横向增大、小且水平的睑裂、高弓形腭、低位耳朵、漏斗胸、大而低的植入拇指以及斜指。心脏异常包括左腔肥厚、心房交通和肺动脉高压。她患有血流动力学不稳定和呼吸状况不佳，导致 4.5 个月大时死亡。肌肉活检显示明显的纤维尺寸变异性和萎缩性纤维，具有罕见的集中细胞核。在大约 40% 的纤维中发现了小的线形体。未进行尸检。马尔法蒂等人（2015） 指出，Alazami 等人报告的患者在儿童时期就被诊断出 Klippel-Feil 综合征（2015），而他们的葡萄牙患者在 4.5 个月大时死亡； Malfatti 等人报告的患者未进行 X 光检查（2015）。马尔法蒂等人（2015） 表明，在该患者中观察到的心肌病可能是变异特异性的，因为在婴儿的肌肉样本中检测到了截短的蛋白质；这可能会导致毒性作用，而不是 Alazami 等人报告的患者中发现的 MYO18B 完全丧失（2015）。 Malfatti 等人报告的患者中主要线状肌病基因的突变已被排除（2015）；她是接受外显子组测序的 34 名轻度线状肌病患者和 17 名重度线状肌病患者之一。
.0003 KLIPPEL-FEIL 综合征 4，常染色体隐性遗传，伴有线形肌病和面部畸形
MYO18B，ARG2145TER
Brunet 等人的 16 个月大男孩患有 Klippel-Feil 综合征，伴有线状肌病和面部畸形（KFS4; 616549），他的父母来自阿富汗，是近亲结婚的（2020） 鉴定了 MYO18B 基因中的纯合 c.6433C-T 转换（c.6433C-T, NM_032608.5），导致 arg2145 到 ter（R2145X） 的取代。通过三重外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。
