生精功能衰竭1； SPGF1

少突触性不孕症
少交叉性不孕症

有证据表明生精失败-1（SPGF1）是由染色体 20q13 上 SYCP2 基因（604105）的杂合突变引起的。

▼ 说明

减数分裂期间的生精停滞是不育的一个原因。减数分裂停滞的组织学图像相当恒定。减数分裂停滞的特征是生殖细胞进入减数分裂并经历第一次染色体从 4n 减少到 2n，但随后无法进一步进行。这导致含有精母细胞的小管作为生殖细胞的最新发育阶段。减数分裂停滞的精母细胞在小管中积聚、退化，并且通过其部分浓缩的染色体很容易与正常精母细胞区分开来。尽管减数分裂停滞患者不孕的原因通常仍不清楚，但这种组织学图像也可以在非特发性不孕患者中观察到，例如 Y 染色体微缺失、染色体异常和隐睾，这表明不同的因果关系因素可以导致相同的效果（Luetjens 等人的总结，2004）。

生精失败的遗传异质性

参见 SPGF2（108420），由染色体 1p31 上的 MSH4 基因（602105）突变引起； SPGF3（606766），由染色体 6p21 上的 SLC26A8 基因（608480）突变引起； SPGF4（270960），由染色体 12q23 上的 SYCP3 基因（604759）突变引起； SPGF5（243060），由染色体19q13上的AURKC基因（603495）突变引起； SPGF6（102530），由染色体3q26上的SPATA16基因（609856）突变引起； SPGF7（612997），由染色体 11q13 上的 CATSPER 基因（606389）突变引起； SPGF8（613957），由染色体 9q33 上的 NR5A1 基因（184757）突变引起； SPGF9（613958），由染色体 12q14 上的 DPY19L2 基因（613893）突变引起； SPGF10（614822），由染色体 16p13 上的 SEPT12 基因（611562）突变引起； SPGF11（615081），由染色体 17p21 上的 KLHL10 基因（608778）突变引起； SPGF12（615413），由染色体 10q26 上的 NANOS1 基因（608226）突变引起； SPGF13（615841），由染色体 18q11 上的 TAF4B 基因（601689）突变引起； SPGF14（615842），由染色体 17p13 上的 ZMYND15 基因（614312）突变引起； SPGF15（616950），由染色体10q26上的SYCE1基因（611486）突变引起； SPGF16（617187），由染色体 20q11 上的 SUN5 基因（613942）突变引起； SPGF17（617214），由染色体 12p12 上的 PLCZ1 基因（608075）突变引起； SPGF18（617576），由染色体 3p21 上的 DNAH1 基因（603332）突变引起； SPGF19（617592），由染色体 10q25 上的 CFAP43 基因（617558）突变引起； SPGF20（617593），由染色体 3q13 上的 CFAP44 基因（617559）突变引起； SPGF21（617644），由染色体 1p22 上的 BRDT 基因（602144）突变引起； SPGF22（617706），由染色体 16p13 上的 MEIOB 基因（617670）突变引起； SPGF23（617707），由染色体 17q22 上的 TEX14 基因（605792）突变引起； SPGF24（617959），由染色体 7q21 上的 CFAP69 基因（617949）突变引起； SPGF25（617960），由染色体 8p12 上的 TEX15 基因（605795）突变引起； SPGF26（617961），由染色体2q11上的TSGA10基因（607166）突变引起； SPGF27（617965），由染色体 14q32 上的 AK7 基因（615364）突变引起； SPGF28（618086），由染色体 14q21 上的 FANCM 基因（609644）突变引起； SPGF29（618091），由染色体 4q12 上的 SPINK2 基因（605753）突变引起； SPGF30（618110），由染色体 14q32 上的 TDRD9 基因（617963）突变引起； SPGF31（618112），由染色体 16q22 上的 PMFBP1 基因（618085）突变引起； SPGF32（618115），由染色体 9q34 上的 SOHLH1 基因（610224）突变引起； SPGF33（618152），由染色体 12q24 上的 WDR66 基因（618146）突变引起； SPGF34（618153），由染色体 2q32 上的 FSIP2 基因（615796）突变引起； SPGF35，由染色体17q25上的QRICH2基因（618304）突变引起； SPGF36（618420），由染色体 14q13 上的 PPP2R3C 基因（615902）突变引起； SPGF37（618429）,由染色体 3p22 上的 TTC21A 基因（611430）突变引起； SPGF38（618433），由染色体 6q21 上的 ARMC2 基因（618424）突变引起； SPGF39（618643），由染色体 17q25 上的 DNAH17 基因（610063）突变引起； SPGF40（618664），由染色体 2q35 上的 CFAP65 基因（614270）突变引起； SPGF41（618670），由染色体 10q22 上的 CFAP70 基因（618661）突变引起； SPGF42（618745），由染色体 4q31 上的 TTC29 基因（618735）突变引起； SPGF43（618751），由染色体 5p13 上的 SPEF2 基因（610172）突变引起； SPGF44（619044），由染色体 17q24 上的 CEP112 基因（618980）突变引起； SPGF45（619094），由染色体 17p13 上的 DNAH2 基因（603333）突变引起； SPGF46（619095），由染色体 6p21 上的 DNAH8 基因（603337）突变引起； SPGF47（619102），由染色体 13q32 上的 DZIP1 基因（608671）突变引起； SPGF48（619108），由染色体 2p13 上的 M1AP 基因（619098）突变引起； SPGF49（619144），由染色体 10q25 上的 CFAP58 基因（619129）突变引起； SPGF50（619145），由染色体 7q36 上的 XRCC2 基因（600375）突变引起； SPGF51（619177），由染色体 3q13 上的 CFAP91 基因（609910）突变引起； SPGF52（619202），由染色体 14q23 上的 C14ORF39 基因（617307）突变引起； SPGF53（619258），由染色体 19p13 上的 ACTL9 基因（619251）突变引起； SPGF54（619379），由染色体 2q35 上的 CATIP 基因（619387）突变引起； SPGF55（619380），由染色体 1p12 上的 SPAG17 基因（616554）突变引起； SPGF56（619515），由染色体 12q24 上的 DNAH10 基因（605884）突变引起； SPGF57（619528），由染色体 6q25 上的 PNLDC1 基因（619529）突变引起； SPGF58（619585），由染色体 9p21 上的 IFT74 基因（608040）突变引起； SPGF59（619645），由染色体15q21上的TERB2基因（617131）突变引起； SPGF60（619646），由染色体 16q22 上的 TERB1 基因（617332）突变引起； SPGF61（619672），由染色体 7q22 上的 STAG3 基因（608489）突变引起； SPGF62（619673），由染色体 4p16 上的 RNF212 基因（612041）突变引起； SPGF63（619689），由染色体 14q21 上的 RPL10L 基因（619655）突变引起； SPGF64（619696），由染色体 8q22 上的 FBXO43 基因（609110）突变引起； SPGF65（619712），由染色体 11p15 上的 DNHD1 基因（617277）突变引起； SPGF66（619799），由染色体 7p12 上的 ZPBP 基因（608498）突变引起； SPGF67（619803），由染色体 12q24 上的 CCDC62 基因（613481）突变引起； SPGF68（619805），由染色体 2q33 上的 C2CD6 基因（613481）突变引起； SPGF69（619826），由染色体 19q13 上的 GGN 基因（609966）突变引起； SPGF70（619828），由染色体 4q22 上的 PDHA2 基因（179061）突变引起； SPGF71（619831），由染色体 17p12 上的 ZSWIM7 基因（614535）突变引起； SPGF72（619867）,由染色体 4p14 上的 WDR19 基因（608151）突变引起； SPGF73（619878），由染色体 22q13 上的 MOV10L1 基因（605794）突变引起； SPGF74（619937），由染色体 6p21 上的 MSH5 基因（603382）突变引起； SPGF75（619949），由染色体 9q31 上的 SHOC1 基因（618038）突变引起； SPGF76（620084），由染色体 11p14 上的 CCDC34 基因（612324）突变引起； SPGF77（620103），由染色体 7q11 上的 FKBP6 基因（604839）突变引起； SPGF78（620170），由染色体 19p13 上的 IQCN 基因（620160）突变引起； SPGF79（620196），由染色体 8p11 上的 KCNU1 基因（615215）突变引起； SPGF80（620222），由染色体 2p23 上的 DRC1 基因（615288）突变引起； SPGF81（620277），由染色体 17p12 上的 TEKT3 基因（612683）突变引起。

X 连锁形式的生精衰竭包括 SPGFX1（305700）、SPGFX2（309120）、SPGFX3（301059）、SPGFX4（301077）、SPGFX5（301099）和 SPGFX6（301101）。

Y 连锁形式的生精障碍包括 SPGFY1（400042）和 SPGFY2（415000）。

生精失败也可能由潜在的内分泌疾病（参见，例如，低促性腺激素性性腺功能减退症，146110）或纤毛运动障碍（参见，例如，CILD1，244400）引起。

▼ 临床特征

Ferguson-Smith（1973）指出，已知有 8 例不孕症，其中减数分裂期间突触缺陷明显表现为睾丸减数分裂制剂中交叉缺陷。由于其中 3 名男性有近亲父母，因此该疾病很可能是常染色体隐性遗传。 Pearson 等人的患者报告了 DNA 修复缺陷（1970），但 Page（1973）无法证明她研究的患者存在缺陷。无子女姐妹的出现也与常染色体隐性遗传一致（Baker et al., 1976; Hulten et al., 1974）。查甘蒂等人（1980）描述了一个有 2 个受影响同胞的近交系亲属，并全面回顾了文献。

希利特等人（2020）研究了来自不育男性队列的 3 名不相关的 SYCP2 基因突变患者（参见分子遗传学）。参与者M1581和M1686分别为27岁和29，有1.5至2.5年的不孕史。两人的睾丸体积均正常，卵泡刺激素（FSH；参见 136530）、黄体生成素（LH；参见 152780）和睾酮水平也正常，并且两人均被诊断患有隐精症。参与者M1401是一名39岁男性，有17年不孕史，被诊断为无精症。他的睾丸较小，FSH 和 LH 水平升高，血清睾酮水平较低。睾丸精子提取的组织病理学分析显示减数分裂停滞在粗线期精母细胞阶段。大多数肾小管退化并表现为“肾小管鬼”。具有一些含有精母细胞的管状横截面。在更高的放大倍数下，观察到具有单个粗线期精母细胞的杂乱的生精上皮。

▼ 遗传

尽管据报道，一些患有交叉缺陷的不育男性有近亲父母，这表明常染色体隐性遗传（Ferguson-Smith，1973），Schilit 等人（2020）在受影响的男性中发现了 SYCP2 基因的杂合突变，包括母子遗传的情况，与常染色体显性遗传一致。

▼ 发病机制

成熟雄配子（精子）的形成涉及下丘脑-垂体-性腺轴内内分泌因素的相互作用，以及曲细精管内生精生殖细胞与位于其内的体细胞之间的自分泌、旁分泌和近分泌相互作用。支持细胞）、小管之间（间质细胞和其他间质细胞）和管壁内（肌样细胞），以及附睾（精子的主要成熟部位）中的因子。精子发生过程涉及精原干细胞更新和分化为快速增殖的精原细胞、减数分裂细胞（精母细胞）和单倍体细胞（圆形、拉长和拉长的精子细胞），然后将精子释放到小管腔中。数量惊人的基因（大约占所有哺乳动物基因的二十五分之一）在雄性种系中特异性表达，这说明了生精过程的复杂性，并表明数千种不同基因的突变可能导致男性不育。这种复杂性很可能导致大量未解决的男性特发性不育病例（Matzuk 和 Lamb，2008 年总结）。

在果蝇中，Boule 基因（参见 606165）编码雄性生殖细胞减数分裂的关键因子，调节“twine”的表达。一种 cdc25 磷酸酶，可促进减数分裂的进展。吕特金斯等人（2004）研究了在减数分裂停滞的特发性和非特发性无精子症患者中观察到的生殖细胞成熟受阻是否存在共同机制。他们通过免疫组织化学检查了 47 名减数分裂停滞、混合性萎缩或精子发生正常的男性中 BOULE 和 CDC25A 磷酸酶（116947）（人类麻线同源物）的表达。 SSCP 研究了 BOULE 基因中是否存在遗传改变。具有完整精子发生的男性中的 BOULE 蛋白表达仅限于从细线期到晚期精母细胞阶段，而 CDC25A 表达范围从细线期精母细胞到伸长精子细胞。尽管减数分裂停滞的所有睾丸活检组织（28 个睾丸）中都存在精母细胞，但完全缺乏 BOULE 蛋白表达。此外，在几乎所有不存在 BOULE 的活检中，都同时缺乏 CDC25A。然而，没有发现 BOULE 基因中的突变或多态性可以解释 BOULE 或 CDC25A 表达的缺乏。作者得出的结论是，减数分裂停滞的不育男性主要群体缺乏 BOULE 蛋白及其推定目标 CDC25A 表达。他们还得出结论，生精失败似乎是由 BOULE 上游因素引起的，这些因素可能参与调节 BOULE 的转录和/或翻译。

▼ 细胞遗传学

Schilit 等人对一名 28 岁男性（DGAP230）进行了研究，该男性有 2 年不孕症和严重少精症病史，没有畸形特征，且 FSH、LH 和睾酮血清水平正常（2020）确定了明显平衡的相互易位 46,XY,t（20;22）（q13.3;q11.2）。断点分析产生了 20 个被破坏或可能失调的候选基因，qPCR 表达分析显示，与对照 LCL 相比，患者淋巴母细胞系（LCL）中的 SYCP2 表达增加了 20 倍以上。 SYCP2 的错误表达似乎完全源自 der（20）等位基因，对 der（20）染色体的进一步分析支持增强子采用模型，其中驻留在 22 号染色体片段中的活性增强子易位至 der（20）可能会进入新形成的包含顺式 SYCP2 等位基因的染色质接触，导致非法过度表达。蛋白质印迹显示，患者类淋巴母细胞的 SYCP2 含量比年龄和性别匹配的对照组多 5 倍以上。 SYCP2 的酵母功能同源物 RED1 的过度表达导致出芽酵母减数分裂核中联会复合体的异常组装。作者认为，异常丰度的 SYCP2 轴向元件蛋白破坏了 DGAP230 患者的同源染色体突触，由于突触触发的精母细胞细胞死亡，导致严重的少精症。

▼ 分子遗传学

希利特等人（2020）检查了男性不育队列的外显子组测序数据，并鉴定出 3 名男性的 SYCP2 基因（604105.0001-604105.0003）具有杂合截断变异，而这些变异在 gnomAD 或 TOPMed 数据库中未发现。

关联待确认

男性不育可能与 HSF2 基因变异有关（参见 140581.0001）； PLK4 基因（参见 605031.0004）； DMRT1 基因（参见 602424.0001）； DMC1 基因（参见 602721.0001）； CEP135 基因（参见 611423.0003）； UTP14C 基因（参见 608969.0001）； TBC1D25 基因（参见 311240.0001）； HAUS7 基因（参见 300540.0001）； SPACDR 基因（参见 619782.0001）； CCIN 基因（参见 603960.0001）；鱼精蛋白基因 PRM1（参见 182880）和 PRM2（参见 182890）； NPAS2 基因（参见 603347）； CFAP65 基因（参见 614270）； DNAH6 基因（参见 603336）； STX2 基因（参见 132350）； MAJIN 基因（参见 617130）；和 FAM47C 基因（参见 301067）。

有关精子活力与 DEFB126 基因变异之间关联的讨论，请参阅 620131。