神经胶质瘤易感性 5； GLM5

细胞遗传学位置：9p21.3 基因组坐标（GRCh38）：9:19,900,001-25,600,000

有关神经胶质瘤遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 GLM1（137800）。

▼ 测绘

Shete 等人的假设是，低风险变异的共同遗传会导致原发性脑肿瘤患者的亲属患神经胶质瘤的风险增加 2 倍（2009） 对 2 项神经胶质瘤全基因组关联研究进行了荟萃分析，对总共 1,878 例病例和 3,670 名对照中的 550,000 个标记 SNP 进行了基因分型，并在另外 3 个孤立系列中进行了验证，总计 2,545 例病例和 2,953 名对照。他们观察到位于端粒 59 kb 处的单核苷酸多态性（SNP） rs4977756（OR = 1.24，95% CI 1.19-1.30，P = 7.24 x 10（-15））与 CDKN2B 基因（600431） 之间存在显着关联。染色体 9p21.3 上的 122 kb 连锁不平衡区域。该区域包含 CDKN2A（600160）-CDKN2B 肿瘤抑制基因，这些基因在神经胶质瘤中具有明确的作用。在大约 50% 的肿瘤中可检测到 CDKN2A 的纯合缺失（Cancer Genome Atlas Research Network, 2008, Parsons et al., 2008），并且表达缺失与不良预后相关。此外，CDKN2A 种系突变会导致黑色素瘤-星形细胞瘤综合征（155755）。 p16/p14（ARF） 的调节对于电离辐射的敏感性非常重要，电离辐射是唯一与神经胶质瘤发生密切相关的环境因素。

伦施等人（2009） 对 692 例成人高级神经胶质瘤病例中的 275,895 种常染色体变异进行了主成分调整全基因组关联研究，其中 622 例来自旧金山成人神经胶质瘤研究，70 例来自癌症基因组图谱，以及 3,992 例对照。使用来自 Mayo Clinic 的 176 个高级神经胶质瘤病例和 174 个对照的孤立数据，在 P 值小于 10（-6） 的 13 个 SNP 中进行复制样本。在染色体 9p21 上，CDKN2B 附近的 rs1412829 的组合 P 值为 1.85 x 10（-10）。

▼ 分子遗传学

体细胞突变

比格纳等人（1988） 在 54 例恶性神经胶质瘤中发现了 12 例染色体异常。 9p 的结构异常增加到统计学上显着的程度。奥洛帕德等人（1992） 在 15 个神经胶质瘤衍生细胞系中的 10 个和 35 个原发性神经胶质瘤细胞系中的 13 个中发现了 9p 缺失的分子证据。这些缺失的最短重叠区域对应到干扰素基因簇着丝粒末端和甲硫腺苷磷酸化酶基因座（156540） 之间的间隔。

西蒙斯等人（1999） 使用人胶质母细胞瘤异种移植物的代表性差异分析（RDA） 分离出 5 个与肿瘤相关的纯合缺失 DNA 片段，全部源自 9p21 区域。随后使用新分离的 RDA 片段结合一系列已知的 9p21 DNA 标记对一系列 10 个胶质母细胞瘤进行分析，揭示了 10 个肿瘤中有 9 个存在纯合缺失。这些缺失包括 p15（CDKN2B） 和 p14/p16（CDKN2A） 复合体以及 2 个其他假定的肿瘤抑制基因座。 RDA 片段对应于后 2 个基因座。总而言之，这些结果表明来自 9p21 区域的多个肿瘤抑制基因参与了胶质母细胞瘤的肿瘤发生。