肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，4； MDDGA4

福山先天性肌营养不良症； FCMD
与 FKTN 相关的沃克-沃伯格综合症或肌肉-眼-脑疾病

这种形式的先天性肌营养不良 - 肌营养不良症伴脑部和眼部异常（A4 型；MDDGA4），以前称为福山先天性肌营养不良（FCMD）、Walker-Warburg 综合征（WWS）、或肌眼脑疾病（MEB），是由染色体 9q31 上编码 fukutin（FKTN；607440）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

FKTN 基因突变还可导致不太严重的先天性肌营养不良-肌营养不良聚糖病，但不损害智力发育（B4 型；MDDGB4；613152）和肢带型肌营养不良-肌营养不良聚糖病（C4 型；MDDGC4；611588）。

▼ 说明

MDDGA4 是一种严重的常染色体隐性遗传性肌营养不良症 - 肌营养不良症，具有特征性的脑部和眼部畸形、癫痫发作和智力低下。 FCMD/MEB 的心脏受累发生在存活者生命的第二个十年。 FKTN 相关的 Walker-Warburg 综合征是该疾病的一种更严重的表现，通常在出生后第一年死亡。这些实体是由 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239） 糖基化缺陷引起的一组类似疾病的一部分，统称为“营养不良聚糖病”（Godfrey 等人，2007 年；Muntoni 和 Voit，2004 年；Muntoni 等人，2008 年）。

有关 A 型肌营养不良-肌营养不良症的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 MDDGA1（236670）。

▼ 临床特征

这种疾病被称为 FCMD/肌眼脑病（MEB） 和更严重的 Walker-Warburg 综合征；这些名称在文献中使用时已保留在这里。

福山先天性肌营养不良症/FKTN 相关肌眼脑疾病

福山等人（1960）描述了一种新型的先天性肌营养不良症。 6个家庭存在父母近亲血亲关系；在 2 个兄弟姐妹中，观察到多例病例。福山等人（1981）指出，日本临床上已认识到200多例。患者从婴儿早期就表现出全身肌肉无力和肌张力低下，大多数人在没有支撑的情况下无法行走。所有人都是弱智，有些人有癫痫发作、脑电图异常、CT 扫描异常。 FCMD 中的脑畸形包括大脑和小脑多脑回、软脑膜纤维胶质增生、脑积水、局灶性半球间融合和皮质脊髓束发育不全。

骨骼肌的组织学变化与杜氏肌营养不良症（DMD；310200）相似（Nonaka 等，1982）。 Dambska 等人对白人患者进行了研究（1982）。 Miura 和 Shirasawa（1987） 在一名 17 岁日本男性的尸检中描述了严重的心肌纤维化。艾达等人（1994） 在 25 名先天性肌营养不良症患者中，有 23 名患者存在小脑多小脑回以及与多小脑回相关的小脑囊肿的存在。 MRI 上的这 2 个变化非常明显，足以提示这种疾病的放射学诊断。

Yoshioka 和 Kuroki（1994）在日本对 41 个 FCMD 家庭进行了临床和遗传学研究，试图将其与 Walker-Warburg 综合征和肌眼脑疾病区分开来，这两种疾病与 FCMD 一样，都显示出类型之间的关联。 II 无脑畸形和眼部异常。 9个家庭有两名或两名以上儿童受到影响。 32 例散发病例中，有 5 例记录有父母近亲关系，但没有记录在家族病例中。在对 7 对同胞的评估中，4 对同胞的运动能力存在明显差异。精神状态也显示出很大的差异。 7 对同胞中有 2 对的脑电图结果存在差异。家族性FCMD患者比散发性FCMD患者表现出相对更严重的运动障碍，而两组患者的精神功能和惊厥状况无显着差异。 1个家庭中，仅1名同胞患有脑积水；此外，该患者出生时就表现出脑膨出和视网膜脱离。 Yoshioka 和 Kuroki（1994） 强调了 FCMD 的广泛临床谱以及与轻度 WWS 和 MEB 疾病的表型重叠。

户田等人（1995） 使用 9q31-q33 上 FCMD 基因座侧翼的多态性微卫星（参见 MAPPING）来研究一个家庭，其中 3 名同胞患有 FCMD 或 WWS。一名同胞被标记为 FCMD，因为除了计算机断层扫描显示脑回肥厚外，他还显示出严重的肌张力低下，肌肉活检显示营养不良。 3岁时，患者双眼出现视网膜脱离。第二次怀孕时，一名无脑畸形男婴仅存活了 5 分钟。出生时，第三个同胞表现出脑回肥大、头膨出、脑积水、双侧视网膜脱离、血清肌酸激酶升高和先天性多发性关节弯曲，所有特征均符合 Walker-Warburg 综合征。单倍型分析证明了 2 名幸存同胞中每个等位基因的同一性。父母非近亲结婚，患者的2个等位基因的疾病相关单倍型不同。户田等人（1995） 将此作为这两种疾病可能是等位基因的证据。

戈弗雷等人（2007） 在一项对 92 名患有肌营养不良症和肌营养不良症先证者的大型研究中确定了 1 名患有 FKTN 相关 FCMD/MEB 的患者。尽管临床细节有限，但患者有婴儿期发病、肌肉肥大、血清肌酸激酶升高和低智商。他只做到了坐着。眼睛没有异常，但脑部 MRI 显示小脑囊肿、白质异常和脑积水。作为更大规模研究的一部分，戈弗雷等人（2007） 将 FCMD/MEB 定义为先天性肌营养不良症，伴有额顶叶肥大、小脑发育不良以及脑桥和脑干经常变平。眼睛异常很常见，极少数患者可能会获得行走或学习几个单词的能力。

Vuillaumier-Barrot 等人（2009） 报道了 2 名葡萄牙姐妹患有与 FKTN 基因复合杂合突变相关的智力低下和肌营养不良症（A170E, 607440.0016; Y371C, 607440.0017）。两人均患有先天性髋关节脱位、先天性肌张力低下和运动发育迟缓。肌肉无力呈弥漫性和进行性，以轴向和近端肢体为主，面部中度受累；两者的血清肌酸激酶均显着升高。一位姐妹在生命的头十年失去了行走的能力，并出现了多处挛缩和严重的呼吸功能不全。她患有智力障碍，从 13 岁起就开始癫痫发作。另一个姐姐从出生第一年起就有膝盖挛缩、脊柱强直和脊柱侧凸。她在青少年时期出现了严重的进行性限制性呼吸功能不全和非扩张性左心室功能障碍。 19 岁时，她患有弥漫性肌萎缩、严重的多关节挛缩和僵硬的颈部过度伸展。两人都是弱智，但其中一人的语言能力明显更好。脑部MRI显示脑干萎缩，小脑蚓部明显发育不全和囊肿，脑皮质萎缩。一名患者患有小脑多小脑回。 Vuillaumier-Barrot 等人（2009） 评论说，日本以外很少有患者患有这种疾病。

通克等人（2009）报道了一名患有 FCMD 的女婴，其父母为土耳其近亲，患有严重肌张力低下和肢体运动异常。出生后不久，她的 4 个肢体就表现出有节律和抽搐的运动，无论是自发的还是对刺激的反应，但这些都与正常的脑电图相关。研究结果与惊厥过度一致（参见 HKPX1, 149400）。脑部影像学显示胼胝体缺失、无脑畸形、脑回肥大、脑室扩张、皮质下白质异常以及脑干和小脑发育不全。她于第 15 天去世。

熊等人（2009） 报道了一名患有 FCMD 的中国男孩。他从出生起就表现出肌张力低下，2岁时就能控制头部，4岁时无需支撑就可以坐着，但无法用臀部滑动。一岁后，他出现了进行性膝盖和脚踝挛缩。他有面部肌肉和全身肌肉无力，肌肉严重萎缩，但小腿肌肉肥大。脑部 MRI 显示斑片状脑室周围高信号、额叶多小脑回、小脑囊肿以及小脑和脑干发育不全。他的智商为52，只会说几句话。肌肉活检显示明显的营养不良特征和α-肌营养不良聚糖染色减少。遗传分析确定了 fukutin 基因中 2 个突变的复合杂合性：常见的日本创始人等位基因（607440.0001） 和 R47X（607440.0002）。尽管男孩的父母出生在河南省和山西省，没有已知的日本血统，但单倍型分析显示，两个突变等位基因都来自日本单倍型。

FKTN 相关沃克-瓦尔堡综合征

斯兰等人（2003） 报道了一名土耳其患者，患有严重的先天性肌营养不良症，其表型与沃克-瓦尔堡综合征最相似。患者出生时出现肌张力低下、脑积水、呼吸困难、眼部异常和肌酶升高，并于出生后第十天死亡。尸检显示中枢神经系统存在严重畸形，包括脑回和皮质紊乱以及先天性肌营养不良症。

贝尔特兰-瓦莱罗·德·贝尔纳贝（Beltran-Valero de Bernabe） 等人（2003） 报道了一名患有沃克-瓦尔堡综合征的土耳其患者。该患者为二级近亲父母所生，患有大头畸形、前房异常、严重肌张力减退和严重脑畸形，包括脑积水、无脑回/脑回肥大、胼胝体和小脑蚓部缺失以及白质过度透明。患者在 4.5 个月大时死亡。

戈弗雷等人（2007） 在一项对 92 名患有肌营养不良症和肌营养不良症先证者的大型研究中发现了 1 名患有 FKTN 相关 WWS 的患者。尽管临床细节有限，但患者有新生儿发病、挛缩、肌肉肥大和血清肌酸激酶升高。眼睛异常包括视网膜脱离和小眼球。脑部 MRI 显示小脑发育不全、白质异常、脑积水和脑干受累。作为更大规模研究的一部分，戈弗雷等人（2007） 将 WWS 定义为产前或出生时缺乏运动发育和严重结构性脑异常，包括完全无脑畸形或严重无脑畸形、明显脑积水、严重小脑受累以及胼胝体完全或部分缺失。常见的眼部异常包括先天性白内障、小眼球和眼球突出。死亡通常发生在一岁之前。遗传分析发现 FKTN 基因中存在纯合截短突变（R307X; 607440.0018）。

科塔雷洛等人（2008） 描述了一名非近亲结婚的西班牙女婴，她被诊断患有沃克-瓦尔堡综合征，并在出生后第 5 天因呼吸暂停和心动过缓而死亡。她有一张畸形的脸、低位畸形耳朵、左耳前垂、胸半椎骨和心脏缺陷。脑CT扫描显示压倒性颅骨、严重的左侧小眼球、单叶前脑无裂畸形以及内部和外部脑积水。皮质和白质无法区分，后颅窝无法观察到任何细节。尸检时，大脑内侧显示半球间囊肿、丘脑和四叠体劈裂不完全、胼胝体缺失和菱脑发育不全。实质内可见点状出血，并确诊为脑室炎。还发现房间隔缺损（卵圆孔）、双主动脉下心室缺损、左心室出口发育不良、肺动脉瓣狭窄和无无名静脉的大血管漏斗部转位。眼睛畸形并表现出视网膜发育不良。

▼ 遗传

Fukuyama 等人报道了多个男女同胞和父母近亲的参与（1960）支持常染色体隐性遗传。

▼ 测绘

户田等人（1993）利用多态性微卫星标记对21个FCMD家族进行了遗传连锁分析，其中13个家族有近亲结婚。在 9q31-q33 上的 3 个位点发现了显着的 lod 分数。多点分析将FCMD基因置于D9S58和D9S59之间的区间，最大位置得分为39.0。纯合映射支持该分配。在非近亲结婚的同胞中，其中 1 名同胞被认为患有 FCMD，而另一名同胞被认为患有 WWS，Toda 等人（1995） 发现与染色体 9q31-q33 上的 FCMD 基因座连锁，表明它们可能是等位基因疾病，或者至少是由该家族中的相同基因引起的。

户田等人（1996） 将 FCMD 的地图位置细化到 D9S127 和 D9S2111 之间的 5 cM 区域。他们报告说，FCMD 和 9q31 标记之间存在连锁不平衡。使用标记 D9S2105、D9S2107 和 D9S172 进行的单倍型分析表明，日本谱系中大多数携带 FCMD 的染色体均源自单个祖先创始人。在单倍型分析的基础上，Toda 等人（1996） 得出结论，FCMD 基因最有可能位于包含 D9S2107 标记的小于 100 kb 区域内的 9q31。他们认为 Valenzuela 等人报道的肌肉特异性受体酪氨酸激酶基因（MUSK；601296）（1995） 是候选 FCMD 基因，因为它的图谱位置与 FCMD 重叠。三宅等人（1997） 描述了包含 9q31 上 FCMD 候选区域的 YAC 和粘粒重叠群。

FCMD 的临床特征是运动功能达到峰值，通常最多只能让患者在无人协助的情况下坐着或用臀部滑动。然而，一小部分患者获得了孤立行走的能力。 Kondo-Iida 等人寻找 FCMD 的遗传异质性（1997） 使用 FCMD 基因座两侧的 DNA 标记对 10 个有流动病例的家庭进行了连锁分析。发现连锁和连锁不平衡，表明同质性。作者进一步对一个家庭进行了单倍型分析，其中 1 名同胞能够行走，而另一名则不然。他们发现同胞们在 FCMD 基因座周围 23.3 cM 的 9 个标记基因座上具有相同的单倍型。根据这些结果，Kondo-Iida 等人（1997） 得出的结论是，从遗传学上来说，流动病例属于 FCMD 谱系的一部分。

▼ 分子遗传学

小林等人（1998） 描述了超过 80% 的 FCMD 染色体共有的单倍型，表明大多数带有 FCMD 突变的染色体可能源自单一祖先。他们报告说，在携带创始人单倍型（87%）的所有 FCMD 染色体中，FKTN 基因中存在串联重复序列的逆转录插入（607440.0001）。作者表示，FCMD 是已知的第一种由古老的逆转录转座整合引起的人类疾病。 FCMD 患者的两个孤立点突变（607440.0002 和 607440.0003）证实该基因的突变与 FCMD 有关。

近藤饭田等人（1999） 对 107 名无关患者的 FKTN 基因进行了系统分析，并在其中 5 名患者中鉴定出 4 个新的非创始人突变：1 个错义、1 个无义、1 个 L1 插入（607440.0004） 和 1 个 1 bp 插入（607440.0005）。

斯兰等人（2003） 在一名患有 WWS 的土耳其患者中发现了 FKTN 基因（607440.0006） 中的纯合截短突变。堂兄弟姐妹的父母和未受影响的兄弟是该突变的杂合子。斯兰等人（2003） 指出，这是在日本人群之外发现的第一例 fukutin 突变病例，也是第一例纯合非创始人突变病例，该突变被认为是胚胎致死性的。尽管由于 FKTN 基因突变，该患者可能被认为患有 FCMD，但作者指出，对该患者的疾病进行分类可能很困难，因为其表型略有不同，并且更接近 Walker-Warburg 综合征。

Beltran-Valero de Bernabe 等人在一名土耳其 WWS 患者中进行了研究（2003） 鉴定出 FKTN 基因中的纯合无义突变（607440.0007）。作者指出，该患者的表型与 WWS 比与 FCMD 更一致，并建立了导致蛋白质功能完全丧失的 fukutin 突变的基因型/表型相关性。

Cotarelo 等人在一名患有 WWS 的西班牙婴儿中进行了研究（2008） 鉴定了 FKTN 基因中 2 个突变的复合杂合性（607440.0012 和 607440.0013）。 Cotarelo 等人在来自无关的德系犹太人父母及其被诊断患有 WWS 的儿子的细胞系中（2008） 鉴定了 FKTN 基因（607440.0005） 中的 1-bp 插入，该插入先前已在 FCMD 和不太严重的肌营养不良症（611588） 患者的复合杂合性中被鉴定。儿子是插入纯​​合子，未受影响的父母是杂合子携带者。

▼ 基因型/表型相关性

近藤饭田等人（1999） 指出，在一个等位基因上携带点突变、另一个等位基因上携带创始人突变的复合杂合子先证者中，包括 Walker-Warburg 综合征样表现（如脑积水和小眼症）的严重表型频率明显高于先证者。 3-kb 逆转录转座子（607440.0001） 纯合的先证者。值得注意的是，他们没有检测到 FCMD 患者的两个等位基因均出现非起始（点）突变，这表明此类病例可能是胚胎致死的。这可以解释为什么非日本人群中报告的 FCMD 病例很少。他们的结果提供了强有力的证据，证明 fukutin 功能丧失是 FCMD 的主要原因，并且似乎揭示了这种疾病广泛临床谱的机制。

为了建立基因型-表型相关性，Saito 等人（2000）利用与FKTN基因最接近的微卫星标记对56个日本FCMD家庭进行了单倍型分析，其中包括35个其子女被诊断为具有典型表型的FCMD的家庭、12个具有轻度表型的家庭和9个具有严重表型的家庭。 12例轻度表型先证者中，8例可以行走，另外4例可以扶着站立； 10例为祖先单倍型纯合，另外2例为单倍型杂合。在 9 名从未获得头部控制或无需支撑就坐的能力的严重受影响患者中，3 名患有进行性脑积水，2 名需要分流手术，7 名有眼科异常。单倍型分析显示，9例重症表型中有8例为祖祖单倍型杂合，另外1例为单倍型纯合。

斋藤等人（2000） 证实 56 名 FCMD 患者中每人至少有 1 条染色体具有祖先单倍型。重症病例该单倍型杂合率显着高于典型病例或轻型病例（P<0.005）。严重的 FCMD 患者似乎是创始人突变和另一种突变的复合杂合子。

▼ 群体遗传学

小林等人（1998） 报告称，在 144 条 FCMD 染色体中的 125 条（87%） 中发现了反座子序列插入（607440.0001），而在不相关的正常个体中，仅在 176 条染色体中发现了 1 条；每 88 个人中就有 1 人的频率与日本人口中 FCMD 携带者的频率非常吻合。

渡边等人（2005） 开发了一种基于 PCR 的快速诊断方法，可同时使用 3 个引物检测 FCMD 逆转录子插入突变。在 2,814 名日本人中检测到了 15 条创始人染色体。在日本各地均发现了杂合子携带者，携带者频率约为 1:188。插入突变在 935 名韩国人中有 1 人被发现，但在 203 名蒙古人和 766 名中国大陆人中未发现，这表明 FCMD 携带者在日本以外很少见。

▼ 发病机制

高田等人（1984） 出于多种原因拒绝了肌病继发于中枢神经系统变化的建议，包括发现形态变化本质上是营养不良的。他们假设一种多效性基因可以解释骨骼肌和神经系统的病变。正如 Beggs 等人所评论的那样（1992），一些临床诊断为 FCMD 的患者在骨骼肌活检中显示肌营养不良蛋白（300377） 异常。流行病学数据表明，大约 3,500 名患有常染色体隐性遗传性 FCMD 的男性中，只有 1 人会出现肌营养不良蛋白异常；然而，23 名 FCMD 男性中有 3 名观察到异常肌营养不良蛋白。作为解释，贝格斯等人（1992） 表明肌营养不良蛋白和 FCMD 基因产物相互作用，并且相对于杜兴氏肌营养不良症，这些患者表型的早发和更严重的原因是他们除了 DMD 半合子之外还具有 FCMD 突变杂合子。预计大约 175,000 名日本男性中就有 1 人会出现这种组合基因型。该模型可以解释 FCMD 中出现的一些临床和病理变异，并且可能对理解由与 X 染色体连锁基因产物相互作用的蛋白质突变引起的其他常染色体隐性遗传疾病的遗传具有潜在意义。在这种情况下，性别比例可能会偏离 1:1。

小林等人（1998） 无法使用多克隆和单克隆抗体证明骨骼肌中的 fukutin。在转染的 COS-7 细胞中，他们发现了与高尔基体标记共定位的证据和颗粒状细胞质分布，表明 fukutin 在被包装到分泌囊泡中之前穿过高尔基体。然而，在质膜上并没有看到该信号，而大多数导致肌营养不良症的蛋白质都位于质膜上。小林等人（1998） 提出 fukutin 可能位于细胞外基质中，在那里它与包围肌肉膜外部和内部的大型复合物相互作用并增强；另外，作为一种分泌蛋白，fukutin 可能通过未知机制引起肌营养不良。 FCMD 的主要表现是小多脑回症（II 型无脑畸形），其中由于神经元迁移缺陷而导致正常 6 层皮层的神经元层压缺失。与皮质发育不全性疾病相关的其他基因似乎在皮质组织发生过程中神经元的迁移和组装中发挥作用，包括 DCX（300121）、LIS1（601545） 和 RELN（600514）。

松村等人（1993） 报道抗肌营养不良蛋白相关蛋白如 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239） 在 FCMD 中表达异常低。 DAG1 是一种细胞表面蛋白，通过将基底层与细胞骨架蛋白连接起来，在肌肉、大脑和周围神经的细胞外基质组装中发挥重要作用。 Hayashi 等人使用 PCR、免疫组织化学和免疫印迹分析 FCMD 患者的样本（2001） 证实了 fukutin 的缺乏，并发现骨骼肌和心肌中高度糖基化的 DAG1 明显缺乏，脑组织中 DAG1 的量减少。在所有检查的组织中，β-肌营养不良聚糖均正常。这些发现支持这样的观点：fukutin 缺乏会影响 DAG1 糖基化的修饰，从而使其无法定位或正常发挥作用，并且可能会从肌纤维的细胞外表面膜降解或洗脱。林等人（2001） 得出的结论是，这种破坏是 FCMD 患者肌肉发育、结构和功能损伤的基础。米歇尔等人（2002） 在 MEB 疾病和 FCMD 患者中证明，α-肌营养不良聚糖在肌肉膜上表达，但疾病中类似的低糖基化直接消除了肌营养不良聚糖对配体层粘连蛋白（参见 156225）、神经元表面蛋白（参见 600565）和阿格林（103320）。

谷口等人（2006） 对 4 名 FCMD 患者和 1 名 MDC1A（607855） 患者在儿童时期不同年龄的骨骼肌活检标本进行了组织学检查和 cDNA 微阵列分析。组织学检查显示营养不良特征、纤维尺寸变化、明显的间质组织和脂肪组织增殖。肌纤维的炎症、坏死和再生不太明显，尤其是与 DMD 患者的活检相比。 FCMD 和 MDC1A 样本显示细胞外基质基因的表达增加，例如 COL3A1（120180）、THBS4（600715） 和 OSF2（POSTN; 608777），而编码成熟肌肉成分的基因表达下调，包括 MYH7（160760）、TCAP（604488）、DES（125660） 和 MYH1（160730）。基因表达的上调主要发生在肌纤维中，仅轻微发生在成纤维细胞中。相比之下，之前对 DMD 肌肉的微阵列分析（Noguchi 等，2003）报道了编码肌肉成分的基因上调，反映了 DMD 退化后活性肌纤维再生的增强。谷口等人（2006）提出FCMD和MDC1A的主要病理特征是间质纤维化，没有肌肉变性和再生，这将这些疾病与DMD区分开来。

Taniguchi 等人通过对 FCMD 患者骨骼肌的基因表达谱进行分析（2006） 发现了一种模式，表明肌纤维成熟停滞，发育调控基因减少，例如成熟肌球蛋白重链成分 MYH1（160730）、MYH2（160740） 和 MYH7，以及生肌因子 MRF4（159991） 和MYOD1（159970），以及上调的 MYOG（159980）。 RT-PCR 分析显示胎儿胆碱能受体亚型 CHRNG（100730） 上调。组织学研究显示2C型肌纤维增加，主要见于胎儿肌肉或再生纤维。结果表明分化过程不平衡。 FCMD 样本的组织学和电子显微镜分析显示异常的神经肌肉接头（NMJ），突触折叠和继发裂隙比正常情况少，也与成熟停滞一致。这些 NMJ 也表现出功能障碍。重要的是，这些变化也不同于 DMD 中观察到的变化。总体而言，研究结果表明 FCMD 不是典型的肌营养不良症，而是以肌纤维和 NMJ 发育和分化停滞为特征。谷口等人（2006） 假设低糖基化的 DAG1 会干扰肌肉发育过程中关键区域的 DAG1 适当聚集。

谷口池田等人（2011） 证明 SINE-VNTR-Alu（SVA） 外显子捕获诱导的异常 mRNA 剪接是 FCMD 的分子发病机制的基础。定量 mRNA 分析查明了 FCMD 患者转录本中缺失的区域。该区域跨越 fukutin 编码区 3 素端的部分、3 素 UTR 的近端部分和 SVA 插入。相应地，FCMD患者和SVA敲入模型小鼠中的fukutin mRNA转录本比预期长度短。序列分析揭示了异常剪接事件，该事件是由 SVA 中的强受体位点和 fukutin 外显子 10 中罕见的替代供体位点引发的。所得产物截短了 fukutin 羧基末端并添加了 SVA 编码的 129 个氨基酸。引入针对剪接受体、预测的外显子剪接增强子和内含子剪接增强子的反义寡核苷酸可防止 FCMD 患者和模型小鼠细胞中 SVA 捕获致病性外显子，从而挽救正常的 fukutin mRNA 表达和蛋白质产生。反义寡核苷酸治疗还恢复了 fukutin 功能，包括 α-肌营养不良聚糖的 O-糖基化和 α-肌营养不良聚糖与层粘连蛋白的结合。此外，Taniguchi-Ikeda 等人（2011） 观察到与疾病（高胆固醇血症、中性脂质储存病）相关的其他 SVA 插入中的外显子捕获以及新基因中的人类特异性 SVA 插入。因此，Taniguchi-Ikeda 等人（2011） 的结论是，尽管剪接成 SVA 是已知的，但他们在人类疾病中发现了 SVA 介导的外显子捕获的作用，并证明了剪接调节疗法作为 FCMD 和其他 SVA 介导的疾病的第一个根本性临床治疗的前景。

▼ 动物模型

米歇尔等人（2002） 表明，人类 α-肌营养不良聚糖的翻译后生化和功能破坏在突变型肌营养不良（myd） 小鼠的肌肉和中枢神经系统中得到了重现，这些小鼠的 Large 基因（603590） 发生了突变。他们证明 myd 小鼠的大脑皮层、小脑和海马神经元迁移异常，并且基底层受到破坏。此外，myd 小鼠中的肌营养不良聚糖通过与细胞外基质蛋白的相互作用将蛋白质靶向大脑的功能位点。米歇尔等人（2002）表明，在肌营养不良聚糖生物合成过程中，至少有 3 个哺乳动物基因在会聚的翻译后加工途径中发挥作用，并且异常的肌营养不良聚糖-配体相互作用是肌营养不良症伴脑异常的致病机制的基础。

神奈川等人（2009） 通过将致病的逆转录转座子引入小鼠 Fktn 基因，建立了 FCMD 小鼠模型。 Knockin小鼠表现出低糖基化的α-肌营养不良聚糖；然而，没有观察到肌营养不良症的迹象。更灵敏的方法检测到少量水平的完整 α-肌营养不良聚糖，固相测定确定层粘连蛋白（参见 156225）结合水平为正常水平的 50%。相比之下，在营养不良的大（myd）小鼠中检测不到完整的α-肌营养不良聚糖，并且层粘连蛋白结合活性显着降低。这表明少量完整的α-肌营养不良聚糖可能足以维持敲入小鼠的肌肉细胞完整性。将 fukutin 转移到敲入小鼠体内可恢复 α-肌营养不良聚糖的糖基化。在敲入小鼠和 Pomgnt1（606822） 突变小鼠（另一种肌营养不良症模型）中转移 Large 产生的层粘连蛋白结合形式的 α-肌营养不良症。神奈川等人（2009）表明，即使通过替换或增强糖基化相关基因来部分恢复α-肌营养不良聚糖糖基化和层粘连蛋白结合活性，也可以有效阻止肌营养不良聚糖病的进展，从而提供治疗益处。