脐膨出，常染色体

染色体 1p31 重复综合症

细胞遗传学位置：1p31.3 基因组坐标（GRCh38）：1:60,800,001-68,500,000

有证据表明孤立性脐膨出可能是由染色体 1p31 上的基因重复引起的。

▼ 说明

脐膨出是一种局限于开放脐带的腹壁缺损，其特征是膜覆盖的内脏器官突出到脐带的开放基部。脐膨出与腹裂（230750）不同，后者腹壁缺损位于正常闭合的脐环的侧面，并伴有未被膜覆盖的器官突出（Bugge 总结，2010 年）。根据临床表现、流行病学特征和其他畸形的存在，Yang 等人（1992）得出结论，脐膨出和腹裂是偶然且发病机制不同的腹壁缺陷。

脐膨出可能是遗传性疾病的一个特征，例如 Beckwith-Wiedemann 综合征（130650）和 Shprintzen-Goldberg 综合征（182210）。

▼ 临床特征

DiLiberti（1982）报道了一个家族有多例脐膨出和腹壁疝气，具有明显的常染色体显性谱系模式。连续3代的男性均患有脐疝，有时伴有腹股沟疝，最近（第四代）的2名女孩患有脐膨出。 DiLiberti（1982）对文献进行了回顾，并指出家族性脐膨出病例相关非胃肠道畸形的发生率比散发病例低得多。

普赖德等人（1992）描述了一位妇女，连续 5 次怀孕（由 2 个不同的非近亲结婚伴侣）所生的婴儿均并发脐膨出，这是一种孤立的缺陷。尽管该妇女的兄弟和他的儿子患有“大脐疝”，但该妇女及其伴侣都没有亲戚患有脐膨出病史。需要在婴儿期进行修复。 5 次妊娠中有 1 次在 16 周时自然流产。另外4例与早产和早产有关，最长生存期为5个月。

▼ 遗传

据报道，脐膨出有家族性发生。 Osuna 和 Lindham（1976）报告了一个家族 2 代有 4 例孤立性脐膨出病例。 Rott 和 Truckenbrodt（1974）观察到一对兄妹患有简单的脐膨出。卡普尔等人（1980）描述了一半同胞的脐膨出，一个男孩和一个女孩，其母亲无血缘关系，父亲表型正常。他们的结论是，当这种畸形孤立于其他异常时，可能是多因素造成的。 Lurie 和 Ilyina（1984）报告了 3 例家族性脐膨出病例，并指出复发风险可能低于他们的系列中所见的风险，因为它是基于转介进行遗传咨询的家庭。

Czeizel（1979）根据 1970 年至 1976 年间匈牙利先天性畸形登记的数据报告，孤立性脐膨出后，家族中复发的风险低于 1%。根据流行病学报告，Lowry 和 Baird（1982）得出结论，家庭中复发的风险极低。

Yang 等人对 82 例脐膨出病例进行了基于人群的分析（1992）得出的结论是，常染色体隐性遗传模式可以应用于患有孤立性脐膨出的家族。然而，对于患有多种缺陷的婴儿的家庭来说，散发或非遗传模型最适合。

神奈川等人（2002）报道了一个家庭，该家庭有 3 代以上的 9 人患有脐膨出，需要在出生后几天内进行手术干预。由于垂直遗传和男性之间的遗传，作者得出结论，常染色体显性基因是造成这一现象的原因。

▼ 群体遗传学

卡尔佐拉里等人（1995）报告称，1980 年至 1990 年间，欧洲 21 个地区登记册（EUROCAT 登记册）共登记了 732 例脐膨出病例和 274 例腹裂病例（230750 例）。总患病率分别为每万人 2.52 例和每万人 0.94 例。分别为 10,000。患病率存在显着的地理异质性。不列颠群岛的 5 个中心的脐膨出率始终高于平均水平。这在很大程度上是脐膨出和神经管缺陷之间关联的结果。他们观察到，在与神经管缺陷相关的脐膨出病例中，女性显着过多，而在其他脐膨出病例中，男性过多则不显着。腹裂患病率的地理差异部分是由调查人群中母亲年龄分布的差异造成的。 46% 的病例中脐膨出是一种孤立的畸形； 79% 的病例中存在孤立性腹裂。据报告，33.2% 的脐膨出和 26.5% 的腹裂病例因产前诊断而终止妊娠，这表明观察期间产前筛查计划的巨大影响。根据临床表现、流行病学考虑以及其他畸形的存在和类型，脐膨出和腹裂均可被视为异质性疾病。

Bugge（2010）根据丹麦 20 年（1970 年至 1989 年）的人口登记，发现 7 对双胞胎中至少有 1 人患有脐膨出。有2对同卵（MZ）、2对双卵（DZ）和3对未知合子的同性。除一对连体双胞胎外，所有对的脐膨出均不一致。 8 名脐膨出婴儿占登记的 253 名脐膨出婴儿的 3.1%。 3 名婴儿患有孤立性脐膨出，5 名婴儿患有脐膨出并伴有先天性畸形。双胞胎脐膨出的发生率与同期丹麦人群双胞胎的发生率并无显着差异，但该研究规模太小，无法就遗传因素在脐膨出中的作用得出其他结论。

▼ 细胞遗传学

亚岑科等人（2003）观察到一名患有脐膨出、畸形特征和与染色体畸变相关的轻度发育迟缓的患者。该原体携带母源性不平衡易位，导致 3q27.3-qter 区域三体性和 4q32.3-qter 区域单体性。由于 dup3q 与脐膨出之间的关联已在多个实例中被报道，Yatsenko 等人（2003）分析了 93 名先前报道的 3 号染色体长臂部分三体性患者的数据。他们的患者中 3 号染色体的不平衡通过使用细菌人工染色体（BAC）克隆的 FISH 进一步确定。经鉴定，一个特定的 BAC 克隆跨越了患者及其母亲的断点。基于比较分析，他们将与脐膨出相关的最小重叠区域（SRO）定义为断点识别 BAC 克隆和 3qter 之间。亚岑科等人（2003）假设该 SRO 包含对正常腹壁发育很重要的一个或多个基因，值得进一步研究。

▼ 测绘

神奈川等人之前报道过，在一个 5 代家庭中。 Radhakrishna 等（2002），其中 3 代有 9 名成员分离出脐膨出，Radhakrishna 等人（2012）进行了全基因组连锁扫描，发现染色体 1p31.3 上的标记 rs937805 存在连锁的显着证据（p = 0.0001）。跨越 2.74 Mb 区域的 11 个 SNP 标记显示非参数 lod 得分为 6.9。单倍型分析和重组事件定义了 2.74-Mb 脐膨出候选区域，其近端侧翼为 rs2886770，远端侧翼为 rs1343981。

▼ 分子遗传学

Radhakrishna 等人在一个 5 代家族中使用寡核苷酸微球杂交，其中 3 代以上的 9 名成员都分离了脐膨出，定位到染色体 1p31（2012）在 1p31.3 处发现了大约 710 kb 的重复，近端边界位于 63.5 Mb，靠近 FOXD3 基因（611539），远端边界位于 ROR1 基因（602336）内。该重复存在于所有 8 名受影响个体中，但在 2 名未受影响的家庭成员中不存在。使用重复作为标记的多点连锁分析在显性模型下在 1p31.3 处产生的最大 lod 得分为 3.2；最拟合的参数模型是外显率 99% 且疾病等位基因频率为 0.0001 的主导模型。复制区域包含 7 个基因：FOXD3、ALG6（604566）、ITGB3BP（605494）、PGM1（171900）、DLEU2L、KIAA1799 和 ROR1。