耳牙发育不良

染色体 11q13 缺失综合征
耳牙综合症

此条目中涉及的其他实体：
耳齿综合征伴缺损，包括
眼牙综合症，包括

细胞遗传学位置：11q13 基因组坐标（GRCh38）：11:63,600,001-77,400,000

有证据表明耳齿发育不良是由染色体 11q13 上包含 FGF3 基因（164950）的区域中的连续基因微缺失引起的。

耳齿发育不良和缺损与染色体 11q13 的微缺失有关，涉及多个基因的单倍体不足，包括 FGF3 和 FADD 基因（602457）。

▼ 说明

耳齿综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是犬齿和臼齿严重增大（球形齿），与感音神经性听力损失相关。据报道，眼部缺损与耳齿综合征分离（Gregory-Evans 等人，2007 年总结）。

▼ 临床特征

莱文等人（1975）以及 Levin 和 Jorgenson（1972, 1974）描述了一个意大利血统的 6 代亲属中存在感音神经性听力损失和牙齿异常的综合征。高频听力损失的发病情况从幼儿期到中年各不相同。上颌乳牙、乳牙和恒牙较大且呈球根状，但门牙正常。一半受影响者的前磨牙先天性缺失。在牙科射线照片上，乳磨牙经常出现 2 个孤立的牙髓腔。还注意到牛齿和牙髓结石。 Jorgenson 等人描述了其他患有这种疾病的家庭（1975）和 Witkop 等人（1976）。库克等人（1981）报道了最初由 Jorgenson 等人研究的家庭的听力学随访（1975），并指出在他们的病例中平坦、严重、双侧对称的感觉神经损失。

桑托斯-平托等人。 de Toledo 等人（1998）对巴西一个三代家庭中受影响的母亲、儿子和女儿进行了检查，最初由 de Toledo 等人报道（1971），其中多名成员患有球齿症。所有 3 名受检者均存在上颌牙弓变形、尖牙大而球状、球形磨牙、牙齿萌出延迟约 1 年以及多颗乳牙和/或恒牙缺失。母亲没有听力损失，儿子在青春期有部分听力损失，女儿在童年早期因经常耳脓肿而丧失听力。没有患者患有缺损。儿子和女儿都长着一张长相，“精神活动强烈”。女儿脸颊饱满。作者指出，Witkop 等人（1976）观察到耳齿综合征患者有长相、鼻孔前倾、人中长和全脸颊外观。

范多恩等人（1998）描述了一名 12 岁的比利时男孩，他具有耳牙综合征的特征，包括对称的长颌面外观、高频感音神经性听力损失、乳牙和恒牙列异常（球状犬齿和球形后牙）。该患者先前未报告的发现包括全身性巨牙、牙发育不全和牙过多的组合、前磨牙上颌发育不全以及存在辅助犬齿，以及前磨牙矿化显着延迟。家属调查发现，患者父亲自幼就有感音神经性听力损失，球根尖牙，残存2颗下颌磨牙呈球牙形态，4颗下颌切牙外观正常。患者的一个哥哥除了一颗侧切牙与补牙融合在一起外没有受到影响。据报道，他的祖母、曾祖母以及其他兄弟姐妹患有牙齿异常和听力问题，提示常染色体显性遗传。

塞达诺等人（2001）报道了一名 5 岁男孩，其上颌和下颌切牙正常，但所有象限的前磨牙和磨牙区域以及尖牙都有明显的大牙、球状牙齿。两颗犬齿和另外一颗牙齿显示出黄色釉质发育不全的区域。 X光片显示，一些异常牙齿有分叉的牙髓腔和牙髓结石，前磨牙牙胚缺失。听力测试显示频率高于 1000 Hz 时出现明显的双侧感音神经性听力损失。对父母、姐妹、外祖母和祖父母进行口内检查，未发现先证者那样的牙齿异常，所有 6 名亲属的听力检查均正常。

格雷戈里·埃文斯等人（2007）研究了最初由 de Toledo 等人报道的巴西家庭（1971）发现，对拔出的受影响牙齿进行病理检查表明，许多原始牙齿融合在一起，而不是真正的球牙症。该家族中许多受影响的个体也表现出明显的上颚异常，导致门牙区域狭窄和拥挤以及小颌畸形。 Van Doorne 等人最初描述了该家族和比利时家族的详细眼科检查（1998）没有发现任何眼部缺损。来自两个谱系的受影响患者都描述了他们最早记忆中的部分听力损失，听力测试证实了从小就存在高频损失。

耳齿发育不良和缺损

Winter（1983）报道了一个 3 代英国家庭，其中一位母亲、2 个女儿和 2 个孙女患有高频听力损失和大的“圆顶形”听力损失。或“钟形”；门齿正常的犬齿和臼齿，5 名受影响个体中有 4 名患有单侧或双侧缺损。在犬牙的颈部观察到牙釉质发育不全的近中黄棕色区域。射线照片显示恒牙较大，形状不规则，其中一些似乎部分融合在一起。下前磨牙的组织学检查显示有一个多余的元件融合到主牙状肿块上，并且两个冠状元件具有共同的牙髓腔。还注意到纸浆石。

维埃拉等人（2002）对来自英国家庭的 7 名受影响和 6 名未受影响的耳齿综合征个体进行了检查，最初由 Winter（1983）研究，发现所有受影响的个体都患有与高频进行性感音神经性耳聋和球牙症相关的虹膜和视网膜缺损。眼部缺陷差异显着，除虹膜和视网膜缺损外，还包括小角膜、小眼球、晶状体混浊和晶状体缺损，其中3人的眼部体征明显不对称。所有个体的听力损失都从婴儿期开始，并在大约 35 岁时达到稳定水平。尽管门牙相对幸免于难，但作者强调，这些牙齿并不正常，所有未拔除的牙齿都出现泛黄和凹陷，表明牙釉质有缺陷。在所有接受放射线检查的受影响个体中，都发现牙髓腔扩大（牛牙症）、牙髓结石和牙根异常。维埃拉等人（2002）指出，这是唯一已知会导致牙齿病理性增大的遗传性疾病。

▼ 测绘

维埃拉等人（2002）对患有耳齿综合征和缺损的英国家族进行了全基因组连锁分析，最初由 Winter（1983）研究，发现与染色体 20q 存在显着连锁。然而，在随后对该家族（“OD2”）以及患有耳齿综合征的巴西（“OD1”）和比利时（“OD3”）家族的分析中，最初由 de Toledo 等人描述（1971）和范·多恩等人（1998），分别，Gregory-Evans 等人（2007）证明了与染色体 11q 的连锁，在 OD1 家族中的染色体 11q13 上获得了 3.9 的单个 lod 分数峰值，并在 OD2 和 OD3 家族中鉴定了 11q13 处的分离单倍型。

▼ 细胞遗传学

在巴西（“OD1”）和比利时（“OD3”）家庭中，患有耳齿综合征，最初由 de Toledo 等人描述（1971）和范·多恩等人（1998），分别在一个患有耳齿综合征和缺损（“OD2”）的英国家庭中，最初由 Winter（1983）、Gregory-Evans 等人报道（2007）通过 SNP 和 Southern 印迹分析鉴定了染色体 11q13 上重叠的半合子微缺失。家族 OD3 具有最小的缺失，大约 43 kb 的微缺失，从 FGF4 基因（164980） 5 素非翻译区中的 rs9666584 延伸到 FGF3 基因 5 素非翻译区中的 rs41408348，而家族 OD1 具有大约 43 kb 的微缺失。 432-kb 缺失，从 rs9666584 延伸至 rs3740720，并包含 FGF3、C11ORF78 和 TMEM16A 基因（ANO1；610108）。 OD2 家族的受影响个体表现出眼部缺损和耳齿发育不良，其缺失最大，rs9666584 和 rs11235675 之间长达 490 kb，涵盖 FGF3、C11ORF78、TMEM16A 和 FADD（602457）基因。格雷戈里·埃文斯等人（2007）表明FGF3单倍体不足可能是耳齿综合征的原因，并且FADD单倍体不足是相关眼部缺损的原因。