泛素特异性蛋白酶 22; USP22

KIAA1063
UBP8，酿酒酵母，同源物

HGNC 批准的基因符号：USP22

细胞遗传学位置：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:20,999,596-21,043,419（来自 NCBI）

▼ 说明

USP22、ATXN7L3（619010）和 ENY2（619015）形成 TTC/STAGA 转录共激活因子复合物的去泛素化模块（参见 ATXN7, 607640）（Zhao 等人，2008）。

▼ 克隆与表达

Kikuno 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（1999）克隆了 USP22，他们将其命名为 KIAA1063。推导的 593 个氨基酸的蛋白质与粟酒裂殖酵母泛素 C 末端水解酶具有显着的同一性。 RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织以及所有检查的成人大脑区域中检测到低至中等表达。

张等人（2008）指出 USP22 含有 525 个氨基酸。它具有 C19 类肽酶的 N 端锌指结构域和 C 端泛素水解酶结构域。

赵等人孤立地（2008）将人类 USP22 鉴定为酵母 Ubp8 蛋白的同源物。 525 个氨基酸的 USP22 蛋白包含 N 端锌指结构域和 C 端泛素 C 端水解酶 2（UCH2）基序

通过对小鼠 T 细胞和不变自然杀伤 T（iNKT）细胞进行 RT-PCR 和蛋白质印迹分析，Zhang 等人（2020）在 iNKT 细胞中检测到最高的 Usp22 表达。 Usp22 表达在 iNKT 发育第 1 阶段上调，并在第 2 阶段进一步增加。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Kikuno 等人（1999）将 USP22 基因定位到 17 号染色体。

Gross（2020）根据 USP22 序列（GenBank BC007196）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 USP22 基因对应到染色体 17p11.2。

▼ 基因功能

张等人（2008）将 USP22 鉴定为人类 SAGA 复合体的一个组成部分，SAGA 复合体是序列特异性转录激活因子功能所需的多蛋白转录辅助因子。与 USP22 相互作用的人 SAGA 亚基包括 TRRAP（603015）、ADA2（TADA2L; 602276）、ADA3（TADA3L; 602945）、TAF9L（TAF9B）、TAF10（600475）、ATXN7（607640）和乙酰转移酶 GCN5（KAT2A）；602301）。在 SAGA 中，USP22 提供去泛素化功能，并特异性地去泛素化核心组蛋白 H2B（参见 609904）。 USP22 是特定 MYC（190080）靶基因转录激活所必需的，USP22 的耗竭会损害 MYC 功能，包括细胞转化。 USP22 的耗竭导致特定的 G1 细胞周期停滞。

通过质谱分析，赵等人（2008）确定 ATXN7L3、USP22 和 ENY2 是人类 TTC/STAGA 复合体的组成部分。免疫沉淀分析表明，ATXN7L3、USP22 和 ENY2 形成稳定的亚复合物，并且 USP22 和 ENY2 被 ATXN7L3 招募到 TTC/STAGA 中。 ATXN7L3-USP22-ENY2 亚复合物的形成是由 ATXN7L3 和 USP22 的锌指结构域之间以及 ENY2 和 ATXN7L3 的锌指结构域之间的相互作用驱动的。两个 TFTC/STAGA 亚基 TAF5L 和 ATXN7 通过 ATXN7L3 与 ATXNL3-USP22-ENY2 子复合体相互作用，从而将去泛素化功能与 TFTC/STAGA 复合体连接起来，并允许该复合体从单泛素化组蛋白 H2A 中去除泛素部分（参见 613499）和H2B。对果蝇 TTC/STAGA 复合物的分析表明，该复合物的去泛素化活性是抵消异染色质基因沉默和雄激素受体（AR; 313700）依赖性反式激活所必需的。与果蝇中的观察结果一致，ATXN7L3、USP22 和 ENY2 在 AR 激活中发挥共激活剂作用，并被招募到 AR 依赖性基因启动子中，在人类细胞中，它们的去泛素化活性促进基因表达。

Cortez 等人在小鼠调节性 T 细胞（Treg）中使用基于 CRISPR 的功能丧失筛选（2020）鉴定了 Foxp3（300292）表达的几种调节剂，包括作为 Foxp3 正调节因子的去泛素酶 Usp22，以及作为负调节因子的 E3 泛素连接酶 Rnf20（607699）。小鼠中 Usp22 的 Treg 特异性消融降低了 Foxp3 蛋白水平并导致 Treg 抑制功能缺陷，从而在多种癌症模型中产生自发性自身免疫并防止肿瘤生长。 Usp22 缺陷的 Tregs 中 Foxp3 的不稳定可以通过 Rnf20 的消融来挽救，这揭示了 Tregs 中的相互泛素开关。

通过分析 T 细胞中条件性敲除 Usp22 的小鼠，Zhang 等人（2020）表明 Usp22 是 iNKT 细胞发育所必需的，而不是传统 T 细胞，与细胞生长和死亡无关。 Usp22 对 iNKT 细胞发育的调节是细胞内在的，Usp22 促进 iNKT 细胞分化过程中从第 1 阶段到第 2 阶段的转变。 Usp22 的靶向缺失在很大程度上阻碍了从第 1 阶段到第 2 阶段的转变，从而导致 iNKT 发育缺陷。染色质免疫沉淀（ChIP）分析显示，Usp22 通过调节 iNKT 发育所需基因（包括 Tbet）的表达来促进 iNKT 细胞发育（TBX21；604895）、II2r-β（IL2RB；146710）、Plzf（ZBTB16；176797）和Egr2（129010）。 Usp22 通过抑制组蛋白 H2A 单泛素化来调节 Tbet 和 Il2r-β，而 Plzf 和 Egr2 通过不同的机制进行调节。 Usp22 通过与转录共激活因子 Med1（604311）相互作用而被招募到 Tbet 和 Il2r-β 的启动子，并抑制组蛋白 H2A 单泛素化，从而促进 Tbet 和 Il2r-β 的表达，从而促进 iNKT 的发育。

Cai 等人在小鼠和人类细胞中使用免疫沉淀分析（2020）表明病毒感染后USP22与细胞质中的转录因子IRF3（603734）相互作用。结构域作图分析表明 USP22 的 C 端泛素肽酶结构域负责其与 IRF3 的关联。人类细胞系中 USP22 的敲低抑制了 IRF3 核积累。对 Usp22 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的分析证实，Usp22 对于病毒触发的 Irf3 核易位以及随后的细胞抗病毒反应至关重要。因此，小鼠中 Usp22 的缺失导致对病毒感染的易感性增加。小鼠病毒感染后 I 型干扰素的最佳诱导需要 Usp22，而 Irf3 核积累和抗病毒信号传导需要 Usp22 去泛素化活性。然而，Usp22并没有直接靶向Irf3进行去泛素化，而是通过直接靶向中间蛋白Kpna2（600685）进行去泛素化来调节Irf3核转位。 Kpna2通过Usp22的C端肽酶结构域与Usp22组成型相互作用，并以病毒感染依赖性方式与Irf3或磷酸化Irf3相互作用。 Usp22 对 Kpna2 的去泛素化抑制了 Kpna2 的降解，从而通过促进 Irf3 的核转位来促进病毒触发的信号传导。