周期性中性粒细胞减少症
循环造血
有证据表明周期性中性粒细胞减少症是由染色体 19p13 上编码中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE; 130130） 的基因杂合突变引起的。
▼ 说明
周期性中性粒细胞减少症是一种罕见疾病，其特征是血液中中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、血小板和网织红细胞数量21天有规律的周期性波动。反复出现的严重中性粒细胞减少症会导致患者出现周期性发烧、不适、粘膜溃疡症状，以及罕见的危及生命的感染。该疾病既以先天性疾病的形式发生，也以后天的形式发生，具有基本相同的表型表现（Migliaccio 等人的总结，1990）。
▼ 临床特征
Hahneman 和 Alt（1958） 描述了一名 29 岁男性，他从小就患有中性粒细胞减少症，每 21 天复发一次，并伴有感染。 18 岁时完全缓解。该男子的女儿在 2 岁时就被发现患有类似的周期性疾病，每 14 天复发一次。 Torrioli-Riggio（1958） 也报告了病例。
莫利等人（1967）描述了5个家庭的20个病例。临床表现通常开始于儿童期并随后改善。最常见的是发烧、口腔溃疡和皮肤感染。中性粒细胞减少症每隔 15 至 35 天发生一次。常伴有单核细胞增多，有时伴有贫血、嗜酸性粒细胞增多或血小板减少。发生了男性间遗传。
彭等人（2000） 描述了一个家庭，其中 4 名男性成员（父亲和 3 个儿子）从童年开始患有遗传性周期性中性粒细胞减少症，周期约为 21 天。伴有发烧的反复粘膜和皮肤感染经常发生，但随着成年后严重程度逐渐减轻。所有 4 名患者均在中性粒细胞最低点时发现单核细胞增多。两个大儿子的精子数量和活力均下降。染色体分析显示所有男性的 Y 染色体均出现中心周倒位。染色体异常为inv（Y）（p11.2;q11.23）。
克兰斯等人（1982）报道了一个家庭，其中 4 个同胞中有 7 人患有周期性中性粒细胞减少症。一名未受影响的家庭成员正在接受骨髓移植以治疗复发的急性淋巴细胞白血病，她从她的组织相容性供体同胞那里获得了周期性中性粒细胞减少症。
虽然周期性造血通常被描述为“良性”，但帕尔默等人（1996） 发现 9 个家庭中有 3 个家庭中有 4 名受影响的儿童死于梭状芽胞杆菌或大肠杆菌结肠炎，这表明需要紧急评估腹痛。其他中性粒细胞减少症的误诊很常见，但可以通过对指示病例进行连续血细胞计数来避免。
▼ 临床管理
哈蒙德等人（1989） 发现粒细胞集落刺激因子（GCSF 或 CSF3；138970）是有效的治疗方法。
井上等人（1992） 在一名 34 岁妇女、她的 3 个儿子和她的母亲身上发现了周期性中性粒细胞减少症。血液中性粒细胞计数的波动相当有规律，周期为 21 天。母亲血清中的 GCSF 水平持续较高，峰值出现在中性粒细胞减少期。患者的血清似乎含有抑制因子。为了控制感染，井上等人（1992） 在中性粒细胞减少早期阶段施用重组人 GCSF 7 天。
在对周期性中性粒细胞减少症的回顾中，Palmer 等人（1996） 发现用人 CSF3 治疗可显着改善中性粒细胞减少症和发病率。
▼ 遗传
几个家族中周期性中性粒细胞减少症男性间遗传的报告表明常染色体显性遗传（Palmer 等，1996）。
Palmer 等人基于对 9 个家庭的研究（1996） 没有发现外显率或异质性下降的临床证据。然而，表达模式表明了预期：没有一个家庭在连续几代中似乎表现出较温和的表型，最严重的病例发生在最年轻一代的儿童中。严重程度包括 4 名年龄从 6 岁到 17 岁的受试者死于坏死性小肠结肠炎。在 9 个谱系中的 3 个中，先证者似乎代表了一种新的突变。
▼ 测绘
霍维茨等人（1999） 使用全基因组筛选和定位克隆将周期性中性粒细胞减少症基因座定位到染色体 19p13.3。
▼ 分子遗传学
霍维茨等人（1999） 在编码中性粒细胞弹性蛋白酶（ELA2） 的 ELANE 基因中鉴定出 7 个不同的单碱基对取代（例如 130130.0001-130130.0005）。在所研究的 13 个家族中，每个家族的独特单倍型上都发现了 ELANE 突变；散发病例中携带新突变的单倍型也是独一无二的。中性粒细胞弹性蛋白酶是 α-1-抗胰蛋白酶（AAT; 107400） 蛋白酶抑制的靶标，其不受阻碍的释放会破坏炎症部位的组织。霍维茨等人（1999） 假设中性粒细胞弹性蛋白酶和丝氨酸蛋白酶抑制剂或其他底物之间的扰动相互作用可能调节控制造血的时钟样时序的机制。
▼ 动物模型
牧羊犬的周期性中性粒细胞减少症伴有灰色皮毛，导致化脓性感染过早死亡，并且是常染色体隐性遗传（Dale et al., 1970）。韦登等人（1974）通过将灰牧羊犬的骨髓移植到经过辐射的正常狗体内，发现基本缺陷在于干细胞。犬类疾病和人类疾病之间有足够的相似性（Guerry 等人，1972），这表明人类的疾病也可能如此。克兰斯等人（1982） 当一位患者在骨髓移植治疗复发的急性淋巴细胞白血病的过程中，从她的组织相容性供体同胞那里获得了周期性中性粒细胞减少症时，证实了这一点。在狗中，这种疾病可以通过骨髓移植来转移和治愈（Jones et al., 1975）。牧羊犬的疾病与人类疾病的不同之处在于周期的长度（12 天而不是 21 天）。
常染色体隐性遗传病犬周期性造血（Lothrop et al., 1987），也称为灰牧羊犬综合征，不是由中性粒细胞弹性蛋白酶突变引起的。本森等人（2003） 表明，编码狗衔接蛋白复合物 3（AP3） β 亚基（AP3B1；603401） 的基因的纯合突变，指导跨高尔基体将跨膜货物蛋白输出到溶酶体，导致犬周期性造血。中性粒细胞弹性蛋白酶的 C 端处理暴露了 AP3 相互作用信号，该信号负责将中性粒细胞弹性蛋白酶从膜转移到颗粒。中性粒细胞弹性蛋白酶或 AP3 的破坏会扰乱中性粒细胞弹性蛋白酶的细胞内转移。
