先天性肌无力综合症，8； CMS8

先天性肌无力综合征，伴有突触前和突触后缺陷； CMSPPD
由于 AGRIN 缺乏而导致的先天性肌无力综合症

有证据表明先天性肌无力综合征 8（CMS8） 是由染色体 1p36 上的 AGRN 基因（103320） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

先天性肌无力综合征是神经肌肉接头（NMJ） 的遗传性疾病，根据传递缺陷的部位分为：突触前、突触和突触后。 CMS8 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是突触前和突触后区域均存在显着缺陷。受影响的个体在儿童早期就出现肌肉无力；无力的严重程度和受影响的肌肉是可变的（Maselli 等人的总结，2012）。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

胡泽等人（2009） 报道了一对瑞士远亲兄弟姐妹患有先天性肌无力综合症。先证者是一名 42 岁女性，自幼就患有无法跑步和上睑下垂的症状。体格检查显示轻度面部无力和轻微肌肉无力。 36岁的弟弟也有类似表现，自幼跑步困难，轻度右侧上睑下垂，眼球追视正常，间歇性轻度咀嚼困难。两名患者的胸部都很薄，而且都是扁平足。从未报道过复视、延髓症状和呼吸困难。胆碱酯酶抑制剂无效。以 3 Hz 频率重复刺激某些肌肉会导致复合肌肉动作电位（CMAP） 明显下降。骨骼肌活检显示 2 型纤维萎缩和神经肌肉接头（NMJ） 整体结构的破坏。存在突触前和突触后的改变，包括突触前区室的扰动，轴突轮廓或小轴突末端的缺失，表明去神经支配，以及突触沟断裂成不连续的突触后沟。还有 NMJ 改造的证据。两名患者在接受麻黄碱治疗后均表现出显着的临床改善。

马塞利等人（2012） 报道了一名 39 岁男性患有相对严重的先天性肌无力综合征。童年时，他患有上睑下垂，容易疲劳，并且多次出现呼吸功能不全，需要进行气管切开术。一个有类似症状的哥哥在童年时去世了。成年后，先证者有上睑下垂、面部无力、高腭弓、部分眼外肌轻度无力、上肢近端和远端无力、下肢近端无力。他一天中的大部分时间都需要呼吸支持。认知能力正常。他对 AChE 抑制剂有中等反应（参见 100740），但对麻黄碱没有反应。重复的肌肉刺激导致 CMAP 反应递减，电极研究显示与神经肌肉传递的突触前故障一致的特征。肌肉活检显示偶尔有小角纤维和 I 型纤维占优势。电子显微镜显示神经肌肉接头处存在突触前和突触后异常。突触后膜、小突触前轴突末端和包含细胞外基质材料或球状碎片的突触间隙变宽，出现简化和扭曲。与对照组相比，终板面积也有所减少，神经肌肉接头处的集聚蛋白染色也有所减少。

▼ 遗传

Huze等人报道的先天性肌无力综合征的家庭遗传模式（2009） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Huze 等人是患有 CMS 的瑞士兄妹（2009） 鉴定出 AGRN 基因中的纯合突变（G1709R; 103320.0001）。突变集聚蛋白在患者肌肉中正确表达和定位，但神经肌肉接头的整体组织受到干扰，影响突触前和突触后区域。

Maselli 等人在患有先天性肌无力综合征的男性中（2012） 鉴定了 AGRN 基因中错义和无义突变的复合杂合性（V1727F, 103320.0002 和 Q353X, 103320.0003）。

▼ 动物模型

林等人（2001） 分析了缺乏 agrin、MuSK（601296）、rapsyn（601592） 和/或运动神经的突变小鼠肌肉突触后分化的早期阶段。林等人（2001）发现MuSK突变体的缺陷是由于突触后分化起始的缺失，而集聚蛋白突变体的损伤是由于突触后装置的集聚蛋白依赖性维持的丧失引起的。在这些和以前的研究的基础上，Lin 等人（2001） 提出在神经肌肉接头处突触后装置的形成过程中存在 3 个早期重叠步骤。首先，肌肉固有的、不依赖于神经/集聚蛋白且依赖于 MuSK 的机制启动了终板带中突触后特化的形成。其次，神经源性聚集蛋白通过 MuSK 发挥作用，促进神经末梢与这些神经孤立的乙酰胆碱受体簇的并置和/或诱导新的突触后位点。大多数（如果不是全部）突触位点的生长和维持也需要集聚蛋白。第三，运动轴突或伴随它们的雪旺细胞提供不依赖集聚蛋白的信号，该信号破坏或分散尚未被集聚蛋白稳定的突触后装置。