细胞分裂的贡献者 4; DOCK4

KIAA0716

HGNC 批准的基因符号：DOCK4

细胞遗传学位置：7q31.1 基因组坐标（GRCh38）：7:111,726,110-112,206,399（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

亚吉尼克等人（2003）通过使用代表性差异分析筛选小鼠肿瘤模型的纯合缺失来鉴定 Dock4。通过定位克隆、EST数据库分析、RT-PCR和胎盘cDNA文库的5-prime RACE，他们分离出了人DOCK4 cDNA。预测的 1,966 个氨基酸 DOCK4 蛋白是小型 GTPase 调节因子 CDM 家族的成员，与 DOCK1（601403）具有广泛的同源性。 DOCK4的整体结构与其他CDM家族成员相似，具有N端SH3结构域、中心扩展同源区，其中包括DOCK同源区1（DHR1）和DHR2，以及C端富含脯氨酸的区域。 Northern 印迹分析在大多数测试组织中检测到 8.5 kb DOCK4 转录物，其中在骨骼肌、前列腺和卵巢中表达最高。

▼ 基因功能

亚吉尼克等人（2003）表明 DOCK4 特异性激活 RAP GTPase（179520），增强粘附连接的形成。他们在人类癌细胞系的一个子集中发现了 DOCK4 突变，并且在人类前列腺癌和卵巢癌中反复出现的错义突变导致 RAP1 激活中的蛋白质缺陷。缺乏 CDM 基因 Ced5 的线虫突变体的吞噬缺陷可以通过野生型 DOCK4 来修复，但不能通过突变等位基因来修复。内源基因缺失的小鼠骨肉瘤细胞中野生型（而非突变型）DOCK4 的表达抑制了软琼脂中的生长和体内肿瘤的侵袭。亚吉尼克等人（2003）得出结论，DOCK4 调节细胞间连接并在肿瘤发生过程中被破坏。

平本山木等人（2010）表明 EPHA2（176946）与 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞中的 ephexin-4（ARHGEF16; 618871）相互作用，从而促进细胞迁移和侵袭。 Ephexin-4 充当 EPHA2 下游 RHOG（179505）的 GEF，并与 RHOG 相互作用将其激活。激活的 RHOG 结合 ELMO2（606421），并将 ELMO2、DOCK4（607679）和 EPHA2 的三元复合物募集到 MDA-MB-231 细胞的质膜上。 DOCK4 通过激活 RAC1（602048）促进富含皮质蛋白（CTTN; 164765）的突起尖端的 MDA-MB-231 细胞的迁移和侵袭。

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种异质性血液疾病，其特征是由于无效造血导致难治性血细胞减少。通过检查 21 名 MDS 患者和 9 名年龄匹配对照者的外周血白细胞 DNA 甲基化谱，Zhou 等人（2011）发现 MDS 白细胞存在显着的高甲基化。在 MDS 中通常高度甲基化的 152 个基因中，有几个是 GTPase 调节因子，包括 DOCK4，它位于通常缺失的染色体 7q31 区域。基因表达谱显示 DOCK4 在 MDS 的外周白细胞和骨髓干细胞中均被沉默。通过短发夹 RNA 敲低 DOCK4 可减少红系和髓系集落形成，并增加原代骨髓来源的 CD34（142230）阳性干细胞的凋亡。周等人（2011）得出结论，异常的 DOCK4 表达可能导致 MDS。

小林等人（2014）表明小鼠Dock4富含pro的C末端促进人乳腺癌细胞的迁移。小鼠 Dock4 的 pro 富集区域与人 SH3YL1（617314）的 SH3 结构域相互作用，这种相互作用促进了 Dock4 介导的 RAC1 激活和人类细胞迁移。磷酸肌醇结合域的突变破坏了 SH3YL1 促进 Dock4 介导的细胞迁移的能力。 SH3YL1 的耗尽也抑制了细胞迁移。

黄等人（2019）在小鼠中发现，内皮细胞中的清道夫受体 Srb1（601040）介导 LDL 胆固醇输送到动脉并通过动脉壁巨噬细胞积累，从而促进动脉粥样硬化。 LDL颗粒与Srb1在体内共定位于内皮细胞胞内囊泡中，LDL跨内皮单层的转胞吞需要其直接与Srb1结合以及通过Srb1的8个氨基酸胞质结构域招募鸟嘌呤核苷酸交换因子Dock4。 Dock4 通过将 LDL 与 Srb1 的结合与 Rac1 的激活结合起来，促进 Srb1 的内化和 LDL 的转运。与正常动脉相比，在病变形成前小鼠主动脉的动脉粥样硬化易发区域以及人类动脉粥样硬化动脉中，Srb1和Dock4的表达增加。黄等人（2019）得出的结论是，他们的发现挑战了长期以来的观念，即动脉粥样硬化涉及 LDL 被动移动穿过受损的内皮屏障，并表明抑制 LDL 内皮递送至动脉壁的干预措施可能代表对抗心血管疾病的一种新型治疗类别疾病。

▼ 基因结构

亚吉尼克等人（2003）确定 DOCK4 基因包含 53 个外显子，跨度 500 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Yajnik 等人（2003）将 DOCK4 基因定位到染色体 7q31。他们将小鼠 Dock4 基因定位到 12 号染色体。

▼ 分子遗传学

作为人类肿瘤中 DOCK4 突变的初步筛选，Yajnik 等人（2003）对代表多种肿瘤类型的 44 个癌细胞系的 DOCK4 编码序列进行了测序。使用来自 200 名健康个体（400 条染色体）的 DNA 样本来排除多态性。他们在卵巢、前列腺、神经胶质瘤和结直肠癌细胞系中发现了 DOCK4 基因的错义突变，并且所有突变都影响其他 CDM 家族成员中保守的残基。