FRAS1 相关细胞外基质蛋白 1; FREM1

9 号染色体开放解读码组 154； C9ORF154

HGNC 批准的基因符号：FREM1

细胞遗传学位置：9p22.3 基因组坐标（GRCh38）：9:14,737,152-14,910,995（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

史密斯等人（2004）克隆了小鼠 Frem1 基因，该基因编码推导的 2,191 个氨基酸的蛋白质。通过搜索序列数据库，他们鉴定出了人类 FREM1。小鼠和人类 FREM1 蛋白包含 N 端信号肽、12 个硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG；参见 118661）重复序列、与钠钙交换器类似的钙结合环（参见 182305）和 C 端 C -型凝集素（参见 605999）结构域。 FREM1 还具有 N- 和 O- 糖基化位点。 FREM1 与 FRAS1（607830）具有显着的相似性，特别是通过 CSPG 重复，但 FREM1 缺乏 FRAS1 中发现的其他结构域。原位杂交和免疫组织化学分析检测到小鼠胚胎发育过程中真皮和许多分化的表皮结构（如乳腺和睑板腺、牙齿和毛囊）中广泛表达 Frem1。表达出现在上皮间质相互作用和表皮重塑区域。

阿拉扎米等人（2009）分析了小鼠胚胎中的 Frem1 表达，发现在鼻子以及两个内侧鼻突融合的中线处有强烈且特异性的染色。原位杂交显示，鼻中Frem1的表达主要集中在中线的上皮间质过渡区。基于这些研究以及双歧鼻患者 FREM1 基因突变的鉴定（参见分子遗传学），Alazami 等人（2009）得出结论，FREM1 在妊娠期间鼻突融合中发挥重要作用。

维瑟斯等人（2011）对妊娠中期到晚期（E14.5-E16.5）的小鼠胚胎进行了原位杂交，并观察到额骨后部缝合区域中正在发育的额骨之间的 Frem1 表达。 P0 处的抗体染色突出显示了覆盖发育中额骨的 Frem1 纤维状颅骨表达以及这些骨骼下方硬脑膜中的染色。在额骨之间的成骨前体中也发现了低水平的弥漫性 Frem1 染色，进一步表明该蛋白质在后额缝发育中的作用。

▼ 基因结构

史密斯等人（2004）确定小鼠 Frem1 基因包含 36 个编码外显子。

▼ 测绘

斯拉沃蒂内克等人（2011）指出 FREM1 基因对应到染色体 9p22.3。国际辐射混合测绘联盟将 FREM1 基因定位到 9 号染色体（STS-W94882）。

史密斯等人（2004）将小鼠 Frem1 基因定位到 4 号染色体。

▼ 分子遗传学

伴有或不伴有肛门直肠和肾脏异常的双裂鼻

在 3 个患有分叉鼻、伴或不伴肛门直肠和肾脏异常（BNAR; 608980）的近亲血缘家庭的受影响成员中，对应到染色体 9p23-p22.2，其中包括最初由 Al-Gazali 等人报道的埃及阿拉伯家族（2002），阿拉扎米等人（2009）对 FREM1 基因进行了测序，并分别鉴定了 1 个 bp 缺失和 2 个错义突变的纯合性（608944.0001-608944.0003）。

布里舒-布歇等人（2020）对土耳其兄弟姐妹进行了基于微阵列的比较基因组杂交，并在 BNAR 上检测到 9p22.3 处的纯合 30 至 52 kb 框内微缺失，包含 FREM1 基因（608944.0010）的外显子 19-30同胞们。 PCR证实了双亲遗传。弟弟患有单侧肾发育不全和双鼻；妹妹只有分叉鼻子。

马尼托巴眼毛肛门综合症

Slavotinek 等人在来自 5 个家庭的 8 名曼尼托巴眼毛肛门综合征（MOTA; 248450）患者中进行了研究（2011）鉴定了 FREM1 基因中的纯合或复合杂合突变（分别为 608944.0004-608944.0007）。

三角头畸形

维瑟斯等人（2011）分析了 104 名非综合征性三角头畸形患者的 FREM1 基因（参见 TRIGNO2；614485），并在 3 名患者（608944.0008 和 608944.0009）中发现了对照染色体中未发现的错义突变。

▼ 动物模型

史密斯等人（2004）确定小鼠 Frem1 基因在自发的“头部泡”中发生突变（heb）突变和 N-乙基-N-亚硝基脲诱导的“蝙蝠”突变。这两种突变都会导致 Frem1 蛋白截短，并导致类似于人类弗雷泽综合征（219000）和营养不良性大疱性表皮松解症（DEB; 131750）的起泡疾病。 Heb 纯合子胎儿的特征是隐眼症和仅限于头部的疱疹，出生后表皮明显正常。史密斯等人（2004）发现纯合蝙蝠小鼠从交配后约 13.5 天开始出现胚胎起泡，这总是影响发育中的眼睛。成年蝙蝠纯合子也表现出隐眼症，约20%有单侧肾发育不全，这在heb纯合子中未见。蝙蝠胚胎的表皮在致密层水平以下与真皮分离，其方式类似于在 DEB 患者中观察到的情况。史密斯等人（2004）得出结论，Frem1 是胚胎发育过程中表皮粘附所必需的。

清纯等人（2006）发现 Frem1 敲除小鼠减少了 Fras1 和 Frem2（608945）的表皮基底膜定位。同样，Frem2 突变体“脊髓脑泡”也能导致这种现象（我的）小鼠的基底膜处显示 Frem2 以及 Fras1 和 Frem1 的缺失。当在转染细胞中共表达和分泌时，Fras1、Frem1 和 Frem2 形成三元复合物，这增加了它们在基底膜上的相互稳定是由于复合物形成的可能性。清纯等人（2006）提出，基底膜上 3 种弗雷泽综合征相关蛋白的协调组装有助于形态发生过程中表皮-真皮的相互作用。

斯拉沃蒂内克等人（2011）检查了 Frem1 突变小鼠，发现一小部分纯合 Frem1 蝙蝠/蝙蝠突变动物患有肛门脱垂，但在统计学上显着，而在杂合子或野生型同窝小鼠中没有观察到这种情况。组织学分析显示直肠上皮突出，暴露组织中有免疫浸润，但内粘膜没有。肛门括约肌的肌肉组织存在但错位了；直肠肌肉组织的严重畸形并不明显。对出生时 Frem1 突变的眼睛进行的检查表明，尽管大多数动物都患有明显的隐眼症，但仍有一部分动物表现出与 MOTA 中观察到的眼睑缺损惊人相似的缺陷，似乎只影响眼睑的一部分。组织学分析表明，这些缺陷与许多眼部畸形有关，包括眼睑形成失败、结膜形成缺陷以及导致纤维化的角膜上皮缺失。对 Frem1 缺陷小鼠颅面形状的形态学分析表明，与对照组相比，纯合突变体的口鼻长度缩短，人中小柱高度显着缩短，眦间距离更大，中面部不对称性更大。

维瑟斯等人（2011）研究了携带 ENU 生成的 Frem1（bat）突变的 C57BL/6J 小鼠，该突变被认为代表亚等位基因而不是无效等位基因。对纯合子和杂合子突变小鼠头骨的形态测量分析表明，颅面部畸形与 9p22 缺失综合征（158170）中所见的颅面部特征一致，特别是异位颅缝早闭（614485）和中面部不对称和/或发育不全。小鼠表型的外显率与突变基因剂量相关。

乔丹等人（2018）在近交 B6Brd/129S6 背景上解剖了 E16.5 Frem1 缺陷（eyes2/eyes2）小鼠的膈肌，并观察到囊疝的发生先于前间皮皱襞进展失败，导致肌纤维持续存在，前隔膜血管化不良，与下面的肝脏异常粘附。疝气发生在围产期，此时扩张的肝脏突出穿过与肌膈区域并置的前膈肌区域。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 鼻分叉，伴或不伴肛门直肠和肾脏异常
FREM1，1-BP DEL，2721G

埃及阿拉伯近亲家庭的受影响成员患有分叉鼻，伴或不伴肛门直肠和肾脏异常（BNAR；608980），最初由 Al-Gazali 等人报道（2002），阿拉扎米等人（2009）鉴定了 FREM1 基因外显子 16 中 1 bp 缺失（2721delG）的纯合性，预计会导致氨基酸 908 处发生移码并导致下游 17 个残基过早终止。

.0002 伴有或不伴有肛门直肠和肾脏异常的双歧鼻
FREM1、ARG649TRP

Alazami 等人在患有分叉鼻、伴或不伴肛门直肠和肾脏异常的阿富汗近亲家庭受影响成员中（BNAR；608980）（2009）鉴定了 FREM1 基因外显子 11 中 1945C-T 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 arg649 至 trp（R649W）取代。在 121 个阿富汗对照或 97 个印度次大陆对照中未发现该突变。

.0003 鼻分叉，伴或不伴肛门直肠和肾脏异常
FREM1、GLY1440SER

Alazami 等人在患有分叉鼻、伴有或不伴有肛门直肠和肾脏异常的巴基斯坦近亲家庭受影响成员中（BNAR；608980）（2009）鉴定了 FREM1 基因外显子 24 中 4318G-A 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 gly1440 到 Ser（G1440S）取代。在 97 个印度次大陆对照或 121 个阿富汗对照中未发现该突变。

.0004 马尼托巴省眼毛肛门综合症
FREM1，60.1 KB DEL

Li 等人之前描述过，来自 Oji-Cree 家族的一名男性患者患有马尼托巴眼毛肛门综合征（MOTA; 248450），以及 2 名来自不相关的 Cree/Ojibway 亲属的 MOTA 患者（2007），斯拉沃蒂内克等人（2011）鉴定了涉及 FREM1 基因外显子 8 至 23 的 60.1 kb 缺失（chr9:14,780,425-14,840,536）的纯合性，导致删除氨基酸 385 至 1327，但保持蛋白质框架不变。删除断点被对应到外显子 7 结束后的 631 bp（IVS7+631）和外显子 24 开始前的 1,311 bp（IVS23-1311）。在 3 名受影响的姐妹中，Slavotinek 等人是男性 Oji-Cree 患者的远房表兄弟姐妹（2011）鉴定了 16 外显子缺失和外显子 31 中 5556A-G 转变的复合杂合性，位于最后一个编码核苷酸之前 1 bp，预计会消除供体剪接位点。对其中一位姐妹的 cDNA 分析证实，外显子 31 是从非删除等位基因的 FREM1 转录物中剪接出来的；然而，对照成纤维细胞系的 cDNA 中也不存在 FREM1 外显子 31。斯拉沃蒂内克等人（2011）得出结论，外显子 31 序列变异本身并不致病，并指出 3 姐妹中的第二个突变仍未被发现。

.0005 马尼托巴省眼毛肛门综合症
FREM1、4-BP DEL、2097ATTA

一名患有双侧眼睑缺损和阴道闭锁的女性（MOTA; 248450），最初由 Fryns（2001）、Slavotinek 等人报道（2011）鉴定了 FREM1 基因外显子 13 中 4 bp 缺失（2097delATTA）的纯合性，预计会导致移码和蛋白质过早终止。未受影响的父母都是缺失杂合子。

.0006 马尼托巴省眼毛肛门综合症
FREM1，LEU1324ARG

在一名患有马尼托巴眼毛肛门综合征（MOTA; 248450）的女性患者中，最初由 Li 等人报道（2007），斯拉沃蒂内克等人（2011）鉴定了 FREM1 基因中 3971T-G 颠换的复合杂合性，导致高度保守残基处的 leu1324 到 arg（L1324R）取代，以及 6271G-A 转换，导致 val209 到 ile C 型凝集素结构域基序内高度保守的残基处发生取代（V209I；608944.0007）。在 500 条或更多白种人对照染色体中均未发现这两种突变。

.0007 马尼托巴省眼毛肛门综合症
FREM1，VAL209ILE

Slavotinek 等人讨论了 FREM1 基因中的 val209-to-ile（V209I）突变，该突变在马尼托巴眼毛肛门综合征（MOTA; 248450）患者的复合杂合状态下发现（2011），参见 608944.0006。

.0008 三头畸形 2
FREM1、GLU1500VAL

Vissers 等人在 2 例因异位颅缝早闭（TRIGNO2；614485）导致三角头畸形的患者中（2011）鉴定了 FREM1 基因外显子 25 中 4499A-T 颠换的杂合性，导致硫酸软骨素蛋白多糖重复序列内的残基处由 glu1500 替换为 val（E1500V）。其中 1 名患者的突变是从头发生的；在另一名患有三角头畸形和小头畸形的患者中，该患者的母亲也检测到了该突变，该患者的母亲患有颅面异常，包括距离过远和睑裂上斜，以及他的两个姐妹，其中一人表现出上睑下垂和距离过大，而另一个只有相对的远距性，但没有重大发现。在 142 条白种人对照染色体或 110 条种族匹配对照染色体中未发现该突变。

.0009 三头畸形 2
FREM1，ARG498GLN

Vissers 等人在一名因异位颅缝早闭（TRIGNO2；614485）而患有非综合征性三角头畸形的 4 岁男孩中（2011）鉴定了 FREM1 基因外显子 9 中 1493G-A 转变的杂合性，导致硫酸软骨素蛋白多糖重复序列中高度保守的残基处的 arg498 至 gln（R498Q）取代。该突变遗传自他未受影响的父亲，但在 138 条白人对照染色体中未发现。

.0010 伴有或不伴有肛门直肠和肾脏异常的双歧鼻
FREM1、EX10-30DEL

布里舒-布歇等人（2020）对一对近亲父母出生的土耳其兄弟姐妹进行了基于微阵列的比较基因组杂交，该兄弟姐妹患有分叉鼻，伴或不伴肛门直肠肾异常（BNAR; 608980），并检测到纯合的 30 至 52 kb 框内微缺失涵盖两个同胞的 FREM1 基因（608944.0010）的外显子 19-30。 PCR证实了双亲遗传。弟弟患有单侧肾发育不全和双鼻；妹妹只有分叉鼻子。