神经酰胺合成酶 2； CERS2

LAG1，s.酿酒酵母，同源物，2；LASS2

HGNC 批准的基因符号：CERS2

细胞遗传学位置：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:150,965,186-150,974,835（来自 NCBI）

▼ 说明

神经酰胺形成所有复杂鞘脂的脂质主链，是重要的信号分子。神经酰胺是通过神经酰胺合酶家族（EC 2.3.1.24）对鞘氨醇长链碱基进行 N-酰化而从头合成的，每种酶都使用酰基辅酶 A 的限制子集进行 N-酰化。 CERS2 使用非常长的酰基链 CoAs（即 C22-C24）（Ben-David 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

长寿保证基因 1（Lag1）优先在年轻酵母中表达，即经历了少量细胞分裂的酵母细胞。通过该基因的突变或过度表达，可以增加或减少酵母的寿命。通过EST数据库搜索Lag1的同源物，然后是5-prime RACE，Pan等人（2001）鉴定了编码 LASS2 的 cDNA。推导的 230 个氨基酸蛋白与 LASS1（CERS1; 606919）的 224 个氨基酸有 29% 相同。它具有 4 个跨膜螺旋（比大多数 Lag1 同源物少 2 个）、一个 Lag1 基序和一个 C 端酸性结构域。 Northern 印迹分析显示，2.4 kb 转录物在肾脏和肝脏中表达，在脑、心脏、胎盘和肺中表达水平较低。

Laviad 等人使用实时定量 PCR（2008）发现 Cers2 在所有检查的小鼠组织中都有表达，其中肝脏和肾脏的水平最高。表位标记的人 CERS2 定位于转染 HEK293 细胞的内质网。

▼ 基因功能

Pan 等人通过以 LASS2 作为诱饵对肝脏和胎脑 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，然后进行 GST Pull-down 测定（2001）表明 LASS2 与脱唾液酸糖蛋白受体-1（ASGR1; 108360）和 -2（ASGR2; 108361）、OCT1 的 C 端一半（SLC22A1; 602607）和 ATP6L（108745）相互作用。 LASS2 在肝细胞癌细胞系中的表达导致癌细胞生长受到抑制。

Laviad 等人通过检测过表达人类 CERS2 的 HEK293 细胞（2008）发现CERS2使用了多种酰基辅酶A，合成含有C20:0、C22:0、C24:1、C24:0、C26:1和C26:0脂肪酸的神经酰胺。 CERS2仅合成了微量的C18:0神经酰胺，并且没有合成C16:0神经酰胺。拉维亚德等人（2008）指出，Cers2 mRNA 最高的 2 个小鼠组织（肾脏和肝脏）也具有最高比例的 C22-和 C24-神经酰胺。 1-磷酸鞘氨醇（S1P）通过 2 个与 S1P 受体显着相似的基序以非竞争性方式抑制 CERS2 活性（参见 601974）。这些基序中arg230和arg325的同时丙氨酸取代完全消除了S1P对CERS2活性的抑制作用，而不影响基础CERS2活性。

伯特兰等人（2021）基于 RNA-seq 数据分析了 18 种不同人体组织中神经酰胺合酶基因 TLCD3A（611627）、TLCD3B（615175）和 CERS1 至 CERS6（615336）的基因表达。 TLCD3B在成人视网膜中表现出高表达，在黄斑中的表达高于周边。观察到不同组织中 CERS 的表达差异，其中 CERS4（615334）在成人视网膜中表达最高，而 CERS5（615335）和 CERS6 在胎儿视网膜中表达较高。 CERS2 在其他组织中高度普遍表达。

▼ 基因结构

拉维亚德等人（2008）确定 CERS2 基因跨度近 10 kb，周围区域包含 CpG 和 Alu 元件。

▼ 测绘

潘等人（2001）通过辐射杂交分析将 CERS2 基因定位到染色体 1q11。

▼ 动物模型

佩兹纳·荣格等人（2010）发现 Cers2 -/- 小鼠与野生型小鼠相比寿命缩短。 Cers2 -/- 小鼠可以存活至少 20 个月，但它们的 C16-神经酰胺和二氢鞘氨醇水平升高，并形成与持续代谢功能障碍一致的肝脏表型。 Cers2 -/- 小鼠从大约 30 天龄开始表现出严重的非带状肝病，此时野生型小鼠中 Cers2 表达达到峰值，并表现出肝细胞增殖和凋亡率增加。老年Cers2 -/- 小鼠表现出明显的肝细胞不等红、广泛形成再生性肝细胞增生结节、进行性肝肿大和非侵袭性肝细胞癌。 Cers2 -/- 肝脏中的表达分析显示，与细胞周期、蛋白质转运、细胞间相互作用和细胞凋亡相关的基因上调，以及与中间代谢（包括氨基酸、脂质和类固醇代谢以及脂肪细胞信号传导）相关的基因下调。 Cers2 -/- 小鼠没有表现出肾脏变化或病理学。

本·大卫等人（2011）发现 Cers2 -/- 小鼠出现异常运动行为，包括全身性和对称性肌阵挛性抽动以及对听觉刺激的敏感性。脑电图记录显示异常快速的节律活动，表明普遍的皮质功能障碍。本·大卫等人（2011）表明，野生型小鼠大脑的神经酰胺组成在发育过程中发生变化，在出生和 1 月龄之间的活跃髓鞘形成过程中，C22-C24-半乳糖神经酰胺（GalCer）和 2-羟基-C22-C24-GalCer 占主导地位。与野生型小鼠相比，Cers2 -/- 小鼠在 1 月龄时表现出脂质成分的显着变化，羟基-C18-GalCer 含量升高，C22-C24-GalCer 和 2-羟基-C22-C24-GalCer 水平降低。生命最初几个月的 Cers2 -/- 大脑组织学检查显示进行性髓鞘变性和脱离、白质和灰质双侧对称空泡化、局部神经胶质增生（特别是苍白球）以及广泛的星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活。空泡似乎是由于髓鞘膨胀所致。在星形胶质细胞溶酶体中也检测到了储存物质。本·大卫等人（2011）得出的结论是，CERS2 是髓鞘的维持而非形成所必需的。