扩展重复域，CAG/CTG，1； ERDA1

HGNC 批准的基因符号：ERDA1

细胞遗传学位置：17q21.3 基因组坐标（GRCh38）：17:42,800,001-52,100,000

▼ 正文

人类基因组中已鉴定出许多多态性 CAG/CTG 重复序列。尽管这些重复具有高度多态性，但在正常个体中它们的数量通常不超过40个重复。这些短重复序列稳定地代代相传。相比之下，异常扩增的 CAG/CTG 重复序列（通常超过 40 个）被发现会导致疾病。扩张时间越长，发病越早，临床表现越严重。扩展的重复序列不稳定地传递给后代，并且某些重复序列有延长的趋势。这种遗传不稳定性会导致发病较早，并且在连续几代中严重程度会增加（预期）。谱系中的预期现象导致人们怀疑扩大重复的不稳定性是某种特定疾病的基础。重复扩增检测（RED） 方法可以检测扩增的 CAG/CTG 重复序列（Schalling 等人，1993）。中本聪等人（1998） 使用了一种方法，从 RED 阳性 DNA 中克隆带有扩展 CAG/CTG 重复序列的基因片段，并将其应用于家族性痉挛性截瘫患者和另一名 Holmes 型小脑共济失调患者的 RED 阳性 DNA 上。他们成功地克隆了具有扩展的 CAG 的基因片段。两个基因片段均包含无中断的纯 CAG/CTG 重复序列。出乎意料的是，它们的周围序列是相同的，FISH实验显示这两个片段源自17q21.3的相同基因位点。因此，“这种扩张似乎与特定的疾病无关。”随后，证明是多态性； 75 名日本学生中有 32 人（42.7%） 的等位基因含有超过 51 个 CAG/CTG 重复序列；在 150 个等位基因中，有 39 个（26%）显示出扩增。在这 75 名正常日本人中，多态性重复序列的长度范围为 10 至 92。作者发现，30 名随机选择的白人中，有 4 名（13.3%） 的等位基因具有超过 51 个 CAG/CTG 重复序列（60 个等位基因中有 5 个，即 8.3%）。大多数重复分为 2 组：一组为 10 到 30，另一组为 55 到 92。这一特征让人想起之前发现的与疾病相关的等位基因。所有具有长和短 CAG/CTG 重复序列的测序等位基因在 CAG 重复序列旁边分别包含多态性 C 和 A 残基。这一观察结果表明存在具有扩展重复序列的始祖染色体，这在日本人和白种人中都很常见。 CAG/CTG 重复序列的侧翼序列与任何报道的序列或 EST 没有同源性。 Northern 印迹和 RT-PCR 分析未能检测到 ERDA1 CAG/CTG 重复序列的任何转录。

德卡等人（1999） 研究了 5 个人群中 ERDA1 基因座的等位基因分布，并通过直接观察 731 个减数分裂来表征突变模式。数据显示，具有 40 个或更多 CAG 重复序列的大等位基因通常在亚洲人群中最常见，在欧洲血统人群中不太常见，在非洲人群中最不常见。他们观察到大等位基因具有高度代际不稳定性（46.3%）。尽管突变率不依赖于父母性别，但父亲遗传主要导致收缩，而母亲遗传则导致扩张。在这类大等位基因中，突变率随着等位基因大小的增加而增加，但重复大小变化的幅度并不取决于祖等位基因的大小。特定等位基因的测序表明，中等大小的等位基因（30 至 40 个重复）在 CAG 重复阵列内具有 CAT/CAC 中断。这些结果表明三核苷酸重复的扩增和不稳定并不完全是与疾病相关的现象。

德尔-法维罗等人（2002） 在欧洲大型双相情感障碍病例对照样本（125480） 中研究了 ERDA1 基因座的 CAG 重复。样本由年龄、性别和种族相匹配的 403 名患者和 486 名对照者组成。这些患者连续从比利时、克罗地亚、丹麦、苏格兰和瑞典的 5 个参与中心招募。组合样本的二分分析未显示病例和对照之间的扩增频率存在显着差异。研究结果不支持该重复基因座参与双相情感障碍。