盘状蛋白结构域受体家族，成员 2； DDR2
神经营养酪氨酸激酶受体相关 3； NTRKR3
与神经营养性 TRK 相关的酪氨酸激酶受体； TKT
HGNC 批准基因符号：DDR2
细胞遗传学位置：1q23.3 基因组坐标（GRCh38）：1:162,630,863-162,787,405（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Karn 等人使用 PCR 介导的方法（1993） 表征了来自人类和小鼠的 cDNA，代表一种新型受体蛋白酪氨酸激酶（RTK）。推导的最长 ORF 的 855 个氨基酸序列具有独特的胞外区域，其中包含因子 VIII 样结构域，这是之前未针对 RTK 描述的。最密切相关的 RTK 是神经营养素受体（TRK；参见 TRKA，191315） 的成员，其与新型 RTK 的激酶结构域具有 47% 至 49% 的同源性。因此，卡恩等人（1993） 将新基因 TKT（发音为“ticket”）称为“与 TRK 相关的酪氨酸激酶”。人和小鼠的 TKT 直向同源物有 98% 相似。 Northern 印迹分析检测到一个 10 kb 转录物，在心脏和肺中高表达，在脑、胎盘、肝脏、骨骼肌和肾脏中表达较低。在小鼠中，在心脏和肺中也检测到最高表达，在脑和睾丸中表达较低。
Labrador 等人使用 1 周大的小鼠进行原位杂交（2001）发现Ddr2沿着生长板增殖区域的软骨细胞柱表达。 Ddr2 mRNA 也存在于软骨-骨连接处的钙化软骨区域以及骨小梁表面，尽管是分散的。在大多数检查的小鼠组织中都检测到了 DDR2 蛋白。在肺、卵巢和皮肤中检测到最高水平的磷酸化 Ddr2，这与 Ddr2 蛋白水平无关。
▼ 测绘
Karn 等人通过使用 PCR 和引物对人/小鼠体细胞杂交体进行分析，扩增了人类而非小鼠基因组 DNA（1993）证明TKT基因与人类1号染色体分离并且位于1q12-qter区域。
▼ 分子遗传学
脊椎骨骺-干骺端发育不良，短肢-手型
巴尔加尔等人（2009） 将短肢手型脊椎骨骺干骺端发育不良（SMED-SL; 271665） 定位到 1 号染色体上包含 DDR2 基因的区域。他们认为 DDR2 是该疾病的有力候选者，因为 Ddr2 敲除小鼠的表型与 SMED-SL 患者的表型相似。在来自 7 个不同近亲家庭的 8 名 SMED-SL 患者中，他们发现了 DDR2 基因外显子 17 的纯合错义突变：居住在耶路撒冷地区的 6 名阿拉伯穆斯林中出现 R752C 替换（191311.0001），1 名阿拉伯穆斯林中出现 I726R（191311.0002） 替换。阿尔及利亚飞机和 T713I（191311.0003） 替换为 1 巴基斯坦飞机。巴尔加尔等人（2009） 还在 DDR2 基因中发现了一个剪接位点突变（191311.0004），该突变导致了最初由 Borochowitz 等人报道的 SMED-SL 犹太家庭之一的外显子 17 的跳跃（1993）。所有突变均发生在 DDR2 酪氨酸激酶结构域的活性位点。
阿里等人（2010） 报道了阿拉伯联合酋长国 2 个患有 SMED-SL 的近亲家庭中存在纯合 DDR2 错义突变。一个是来自巴基斯坦血统家庭的 2 名同胞的新突变（E113K；191311.0005），另一个是 2 名埃及同胞的 R752C 突变（191311.0001）。作者在人类细胞系中表达了具有已识别点突变的 DDR2 构建体，并评估了它们的定位和功能特性。所有 SMED-SL 错义突变体在胶原诱导的受体激活方面均存在缺陷，Bargal 等人报道的 3 个错义突变体均存在缺陷（2009）被保留在内质网中。相比之下，新的突变可以正常转移，但无法结合胶原蛋白。
瓦尔堡-奇诺蒂综合征
Xu 等人在来自 4 个无关家庭的 6 名 Warburg-Cinotti 综合征患者（WRCN; 618175） 中进行了研究（2018） 鉴定了 DDR2 基因错义突变的杂合性（L610P, 191311.0006 和 Y740C, 191311.0007）。功能分析表明，与之前在 SMED-SL 患者中发现的功能丧失突变相比，这些突变正在激活。
▼ 动物模型
拉布拉多等人（2001） 以预期的孟德尔比率获得了 Ddr2 -/- 小鼠。 Ddr2 -/- 小鼠出生时表现正常，但它们未能茁壮成长，导致体型相应变小，体重减轻。它们发展出一种渐进的骨骼表型，其特征是长骨缩短、扁骨生长不规则和鼻子变短。 Ddr2 -/- 小鼠的骨生长减少似乎是由于软骨细胞增殖减少而不是细胞凋亡或软骨细胞分化缺陷所致。与野生型成纤维细胞相比，Ddr2 -/- 胚胎成纤维细胞和Ddr2 -/- 成人皮肤成纤维细胞增殖更慢，并且表现出减少的伤害反应。
▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：
.0001 脊柱后骺发育不良，短肢手型
DDR2、ARG752CYS
Bargal 等人在来自居住在耶路撒冷地区的 5 个阿拉伯穆斯林家庭的 6 名患有短肢手型脊椎骨骺发育不良的患者（271665） 中（2009） 鉴定了 DDR2 基因外显子 17 中 2254C-T 转变的纯合性，导致 arg752 到 cys（R752C） 取代。所有父母都是杂合突变，在匹配的健康无亲缘个体的 200 条染色体中没有发现这种突变。单倍型分析表明这是一个创始人突变。
阿里等人（2010） 发现，来自埃及近亲家庭的 2 名受影响的同胞最初由 Al-Gazali 等人报道（1996）携带R752C纯合突变。两名同胞均死亡，其中一名在 13 岁时死于呼吸衰竭，另一名在 8 岁时死于脐带受压。在严重程度上，表型与 Bargal 等人描述的患者相似（2009）。
阿里等人（2010）在人体细胞中表达R752C突变蛋白，发现它保留在内质网中并且在胶原蛋白诱导的受体激活中存在缺陷。
.0002 脊柱后骺发育不良，短肢手型
DDR2、ILE726ARG
Bargal 等人在一名患有脊椎骨骺发育不良、短肢手型（271665） 的阿尔及利亚患者中（2009） 鉴定了 DDR2 基因外显子 17 中 2177T-G 颠换的纯合性，导致 ile726 到 arg（I726R） 的取代。父母的突变是杂合的，在匹配的健康无亲缘个体的 200 条染色体中没有发现这种突变。
阿里等人（2010）在人体细胞中表达I726R突变蛋白，发现它保留在内质网中并且在胶原蛋白诱导的受体激活中存在缺陷。
.0003 脊柱后骺发育不良，短肢手型
DDR2、THR713ILE
Bargal 等人在一名患有脊椎骨骺发育不良、短肢手型（271665） 的巴基斯坦患者中（2009） 鉴定了 DDR2 基因外显子 17 中 2138C-T 转变的纯合性，导致 thr713 至 ile（T713I） 取代。父母的突变是杂合的，在匹配的健康无亲缘个体的 200 条染色体中没有发现这种突变。
阿里等人（2010）在人体细胞中表达T713I突变蛋白，发现它保留在内质网中并且在胶原蛋白诱导的受体激活中存在缺陷。
.0004 脊柱后骺发育不良，短肢手型
DDR2、IVS17、G-A、+1
Borochowitz 等人描述，在原始近亲犹太家庭之一的受影响成员的父母中，患有脊椎骨骺发育不良，短肢手型（271665）（1993），Bargal 等人（2009） 鉴定了 DDR2 基因中 IVS17+1G-A 突变的杂合性，该突变导致外显子 17 的跳跃。
.0005 脊柱后骺发育不良，短肢手型
DDR2、GLU113LYS
在来自巴基斯坦近亲家庭的 2 名兄弟中，患有脊椎骨骺发育不良、短肢手型（271665），Ali 等人（2010） 检测到 DDR2 中 c.337G-A 转变的纯合性，导致密码子 113（E113K） 处的 glu-to-lys 取代。 E113K 突变位于细胞外盘状蛋白结构域，影响 DDR2 胶原蛋白结合位点中重要的表面暴露残基。兄弟俩除了四肢和手短之外，还有下肢弯曲的情况。两人都曾反复呼吸道感染。两人的神经系统发育均正常。
阿里等人（2010） 在人体细胞中表达 E113K 突变蛋白，发现虽然它正常转移，但它在胶原蛋白诱导的受体激活方面存在缺陷，无法结合胶原蛋白。
.0006 瓦堡-奇诺蒂综合征
DDR2、LEU610PRO
一名患有 Warburg-Cinotti 综合征（WRCN; 618175） 的丹麦男子（患者 1）最初由 Warburg 等人报道（2006），以及一名无亲属关系的 35 岁 WCRN 女性（患者 6），Xu 等人（2018） 鉴定了 DDR2 基因中 c.1829T-C 转变（c.1829T-C, NM_001014796.1） 的杂合性，导致酪氨酸激酶内高度保守的残基处由 leu610 变为 pro（L610P）领域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中不存在。无法从家庭成员那里获得 DNA 来进行隔离研究。患者 1 培养的成纤维细胞比对照成纤维细胞显示出更多的 DDR2 磷酸化，表明 L610P 变体正在激活并导致受体自身磷酸化。
.0007 瓦堡-奇诺蒂综合征
DDR2、TYR740CYS
一名患有 Warburg-Cinotti 综合征（WRCN; 618175） 的意大利男性（患者 2），最初由 Cinotti 等人报道（2013），以及一名母亲和 2 名受影响的儿童（患者 3、4 和 5），Xu 等人（2018） 鉴定了 DDR2 基因中 c.2219A-G 转变（c.2219A-G, NM_001014796.1） 的杂合性，导致酪氨酸激酶内高度保守的残基发生 tyr740 到 cys（Y740C） 取代领域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中不存在。它被证明是在母亲身上重新出现的，而在未受影响的女儿身上则不存在。来自患者 3 的培养成纤维细胞显示出比对照成纤维细胞更多的磷酸化 DDR2，表明 Y740C 变体正在激活并导致受体的自身磷酸化。
