线粒体三功能蛋白缺乏症 1； MTPD1

MTPD
三功能蛋白质缺乏症

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线粒体三功能蛋白缺乏症 1 伴有肌病和神经病，包括

有证据表明线粒体三功能蛋白缺乏症 1（MTPD1）是由 HADHA 基因（600890）（线粒体三功能蛋白的 α 亚基）的纯合或复合杂合突变引起。

另请参见孤立的 LCHAD 缺陷（609016），这是由 HADHA 基因突变引起的。

▼ 说明

线粒体三功能蛋白由 4 个 α 和 4 个 β 亚基组成，催化线粒体脂肪酸 β 氧化的 3 个步骤：长链 3-羟酰基-CoA 脱氢酶（LCHAD）、长链烯酰基-CoA 水合酶和长链链硫解酶活性。三功能蛋白缺乏症的特点是所有 3 种酶的活性均降低。临床上，经典的三功能蛋白缺乏症可分为 3 种主要临床表型：新生儿出现严重致命病症，导致婴儿突然不明原因死亡（SIDS；272120）、婴儿期发病的肝雷氏综合征和青春期晚期发病主要是骨骼肌病（Spiekerkoetter et al., 2003）。

一些 MTP 缺乏的患者表现出与肌病、复发性横纹肌溶解症和感觉运动轴突神经病相关的长期进行性病程。这些患者往往能存活到青春期和成年期（den Boer et al., 2003）。

线粒体三功能蛋白缺陷的遗传异质性

另请参见 MTPD2（620300），由 HADHB 基因（线粒体三功能蛋白的 β 亚基）突变引起。

▼ 临床特征

旺德斯等人（1992）报道了一名由近亲父母所生的婴儿，在出生 2 天时出现低血糖和严重肌张力减退。婴儿在第 8 天出现呼吸衰竭，自发运动能力差，缺乏吸吮和古老反射，在第 28 天出现与心室扩张的运动功能减退性心肌病相关的急性心力衰竭，并在第 30 天死亡。对患者的成纤维细胞的研究表明三功能蛋白的所有 3 种活性均缺乏。

杰克逊等人（1992）报道了一名年轻女孩出现反复发作的肌无力，最终导致全身性肌无力的严重发作。患者的肌肉线粒体显示出 β-氧化中间体的异常模式，并伴有 3-羟酰基-和 2-烯酰基-CoA 以及肉碱酯和 3-氧代酰基肉碱的积累。该患者被证明存在长链 3-羟酰基-CoA 脱氢酶、长链 3-氧代酰基-CoA 硫解酶和长链 2-烯酰基-CoA 水合酶的联合缺陷。在父母双方的成纤维细胞中，发现了中等水平的酶活性。先证者在短暂患病后于 4.5 岁时去世。较早出生的一个兄弟在 2.5 岁时去世，可能也死于同样的疾病。他表现出终末低输出量心力衰竭，伴有心脏扩大扩张和全身无力。

迪奥尼西-维西等人（1996）描述了一名在 15 个月大时被诊断出有出生时反复呕吐史的女孩的临床病程。患者出现严重肌张力低下、需要辅助通气的呼吸衰竭和严重扩张型心肌病。尿液有机酸通过 3-羟基二羧酸的特征性排泄强烈提示脂肪酸氧化缺陷；其他实验室检查结果与甲状旁腺功能减退症一致。成纤维细胞分析表明，所有 3 种 MTP 酶活性均受到影响，尽管程度不同。在随访中，并发的发热性疾病诱发了额外的代谢失代偿发作。

登布尔等人（2003）发现 21 名 MTP 缺乏症患者中有 9 名（42%）出现快速进展的临床恶化。其中 8 名患者在 8 周内死于心脏并发症；第九名患者在4周内死于肝功能衰竭。 9 人中有 6 人患有低酮性低血糖。快速进展组的其他临床特征包括肌张力低下、嗜睡、肝病和周围神经病变。 7 名接受测试的人中有 1 名患有色素性视网膜病变。两名产前诊断的患者尽管经过治疗仍死亡；其中 1 名患者患有胎儿水肿。在已知信息的 19 例妊娠中，有 2 例（11%）并发 HELLP 综合征（溶血、肝酶升高和血小板低）。

达格尔等人（2021）回顾了 MTP 缺乏的临床特征，并描述了 3 个表型组：与过早死亡相关的早发性心肌病、伴有复发性低酮性低血糖的中间型、以及伴有阵发性横纹肌溶解和甲状旁腺功能减退的感觉运动神经病。研究发现疾病表现的严重程度与 MTP 酶缺乏的程度相关。扩张型心肌病有可能在整个生命周期中发展，是观察到的最常见的心肌病。然而，最严重的心肌病是 3 个月左右出现的快速进展的新生儿心肌病。 MTP 缺乏症导致的横纹肌溶解通常是由长时间活动、寒冷暴露或感染引起的。周围神经病变类似于轴突夏科玛丽图斯病（CMT2；参见 118210），并且可能没有任何其他 MTP 缺乏症状。早发性肝病也见于严重 MTP 酶缺乏症，并且通常在患者出现低酮性低血糖后被诊断出来。达格尔等人（2021）指出，低酮性低血糖是由于无法通过脂肪酸氧化维持生酮底物以及缺乏可用于糖异生的 ATP 造成的。

MTP 缺乏 1 伴有肌病和神经病

迪奥尼西·维西等人（1991）描述了一名男孩的缓慢进行性神经病和复发性肌红蛋白尿，他的姐姐在 3 岁时去世，推测也患有同样的疾病。

谢弗等人（1996）报道了一个家庭中的 3 名成年人患有与周围神经病相关的反复运动诱发的横纹肌溶解症状。对患者脂肪酸氧化的调查显示，线粒体三功能β-氧化酶缺乏。这些患者似乎代表了一种新的 MTP 缺乏表型，其特征是复发性横纹肌溶解和周围神经病变，但不涉及其他器官。这种表型与四十岁以上的长期生存有关。低脂肪/高碳水化合物饮食被证明对其中一名患者有益，大大降低了横纹肌溶解症发作的频率。谢弗等人（1996）指出，对于肌红蛋白尿反复发作和晚年出现周围神经病变的患者，应考虑 MTP 缺乏。

登布尔等人（2003）发现 21 名 MTP 缺乏症患者中有 12 名（57%）出现一种缓慢、隐匿的疾病，其特征是肌张力低下、肌肉痉挛、腱反射减弱和周围神经病变。其他特征包括心肌病、肝病和喂养困难以及发育不良。其中 7 名患者死亡：5 名死于进行性心肌病，1 名死于严重感染和代谢紊乱，1 名在发病近 14 年后突然死亡。 5名存活患者临床状况较好，无心肌病。三人出现发育迟缓。有些人患有阵发性横纹肌溶解症和/或肌红蛋白尿。

刘勒克等人（2013）报道了一名四十多岁的男性，患有运动诱发的横纹肌溶解症，并被发现具有影响下肢的轻度感觉运动轴突周围神经病变的特征。实验室研究显示酰基肉碱异常，表明 HADHA 活性存在缺陷，尽管患者细胞无法用于研究。遗传分析揭示了 HADHA 基因中的复合杂合突变（600890.0001 和 600890.0004）。

杨等人（2022）报告了 2 名患有 MTPD 的中国同胞，他们在 3 岁和 7 个月大时因发烧和腹泻而死亡。较年轻的同胞进行尸检，显示弥漫性肝细胞脂肪变性和心肌细胞脂肪变性。

▼ 临床管理

尽管据报道，LCHAD 缺乏或三功能蛋白完全缺乏的儿童死亡率为 75% 至 90%，Ibdah 等人（1999）发现，在他们的研究中，67% 的受影响儿童在最近的随访中还活着并接受饮食治疗，并且大多数能够上学。患有脂肪酸氧化障碍的儿童的饮食治疗显着降低了发病率和死亡率。

加丰等人（2021）描述了 18 名长链脂肪酸氧化障碍患者对三庚酸治疗的临床反应，其中 5 名患有 VLCAD 缺乏症（201475），5 名患有 LCHAD 缺乏症（609016），3 名患有 CACT 缺乏症，3 名患有 CPT II 缺乏症（ 600649），以及 2 名 MTP 缺陷患者。治疗持续时间平均为22个月，范围为9至228个月。 12 名儿童患者中的 10 名和 6 名成人患者中的 4 名报告疲劳和虚弱有所减轻。 12 名儿童患者中的 8 名和 6 名成人患者中的 3 名经历了肌痛强度减轻。 12 名儿童患者中的 8 名和 6 名成人患者中的 3 名横纹肌溶解症发作次数减少。在开始三庚酸甘油酯前一年发生严重低血糖事件的 3 名患者中，没有人在开始治疗后一年发生这些事件。平均而言，紧急医院护理就诊次数和紧急家庭护理天数也减少了。

▼ 分子遗传学

Brackett 等人在患有 MTP 缺陷的患者中（1995）鉴定了 HADHA 基因中 2 个突变的复合杂合性（600890.0003 和 600890.0004）。该患者在新生儿期就出现低血糖和心肌病，后来在 18 个月大时意外死亡。

在 2 名患有 MTPD 的中国同胞中，Yang 等人（2022）鉴定了 HADHA 基因中的复合杂合突变（R235W，600890.0011；G703R，600890.0012）。这些突变是通过全外显子组测序鉴定出来的，并通过桑格测序确认的，并与家族中的疾病分开。

▼ 基因型/表型相关性

Ibdah 等人在 2 名患有缓慢进行性神经病变和复发性肌红蛋白尿的无关患者中（1998）证实了 MTP 缺陷，并鉴定了 HADHA 基因（600890.0008-600890.0010）外显子 9 的双等位基因突变。 Dionisi Vici 等人报告了其中一名患者（1991）；两名患者都活到了十几岁。伊卜达等人（1998）表明这些患者相对较轻的表型可能与 HADHA 基因外显子 9 的突变有关，该基因编码两个酶活性区域之间的连接结构域。

伊卜达等人（1999）报道了 5 名完全 MTP 缺乏的儿童，他们患有新生儿扩张型心肌病或进行性神经肌病。没有人具有在孤立的 LCHAD 缺陷中常见的常见 HADHA 突变（E474Q；600890.0001），而且他们的母亲在怀孕期间都没有患有肝脏疾病。同样，Chakrapani 等人（2000）报道了 5 个患有三功能蛋白缺乏症的家庭，其中 3 位母亲在怀有受影响的胎儿时经历了严重的肝脏疾病。诊断基于成纤维细胞中长链羟酰基肉碱水平升高以及 3-羟酰基-CoA 脱氢酶和 3-酮酰基-CoA 硫解酶活性缺陷。这些受影响的婴儿均未出现 E474Q 突变。