肩胛腓骨脊髓肌肉萎缩； SPSMA

肌萎缩，神经源性肩胛腓骨，新英格兰型

有证据表明肩胛骨脊髓性肌萎缩症（SPSMA） 是由染色体 12q24 上的 TRPV4 基因（605427） 杂合突变引起的。

先天性远端脊髓性肌萎缩症（600175） 和遗传性运动和感觉神经病 IIC（HMSN2C; 606071） 是具有重叠表型的等位基因疾病。

▼ 临床特征

DeLong 和 Siddique（1992） 报告了一个广泛的法裔加拿大血统的新英格兰血统，其中 5 代中有 20 人患有神经源性肩胛骨肌萎缩症，这种肌萎缩症最接近 Stark-Kaeser 形式的慢性肩胛骨肌萎缩症（181400），但其特征迫使他们认为它是独一无二的。不同临床疾病的特征包括先天性肌肉缺失、进行性肩胛骨萎缩、喉麻痹以及进行性远端无力和肌萎缩。一名患者出生时患有斜颈和先天性髋关节发育不良。运动发育迟缓，智力正常。他表现出近端上下肌肉无力和萎缩、面部肌肉麻痹、外展肌无力和颈屈肌无力。他的肩膀呈圆形，肩胛骨横向移位。一条腿比另一条腿短。他有宽基步态、脊柱前凸和高尔斯征。 22岁时，他出现明显的远端肌肉无力和萎缩。其他受影响的家庭成员也有类似的特征，有不同程度的喉麻痹，导致声音嘶哑和呼吸喘鸣，以及上肢和下肢近端和远端肌肉不同程度的无力和萎缩。几乎没有进展。肌肉活检显示成群的纤维萎缩，与神经源性过程一致。 DeLong 和 Siddique（1992） 观察到，该疾病在后代（第三代和第四代）（表明遗传预期）和家族的不同分支中表现得更加严重和进展。与 17 号染色体（118220） 的 Charcot-Marie-Tooth 区域标记的连锁被排除。

临床变异性

贝尔恰诺等人（2011） 报道了一个家庭，其中 5 个携带相同 TRPV4 基因杂合突变（R269C; 605427.0011） 的个体中有 2 个具有不同的表型：一名 44 岁妇女患有肩胛腓骨脊髓性肌萎缩症，她 7 岁的女儿患有先天性远端脊髓性肌萎缩症（600175）。另外 3 名携带突变的个体分别在 9 岁、40 岁和 70 岁时临床和电生理学上无症状，这与不完全外显率一致。母亲从小就有斜肩，后来出现进行性小腿肌肉无力和萎缩。她还患有短暂的发声困难。肌肉活检显示慢性去神经支配和神经支配的证据，电生理学研究显示复合肌肉动作电位降低，神经传导速度正常，与运动轴突神经病一致。女儿出生时患有先天性关节弯曲，表现出运动发育迟缓和喉软化症，伴有喘鸣和声带麻痹，需要间歇性气管造口术。由于关节活动受限、下肢肌肉无力，以及肩带肌肉无力和萎缩，她在7岁时只能坐在轮椅上。

▼ 测绘

在 DeLong 和 Siddique（1992） 描述的法裔加拿大血统的新英格兰血统中，Isozumi 等人（1996） 证明了这种神经系统疾病与对应到 12q24.1-q24.31 的 7 个微卫星标记之间的联系。标记 D12S353 在 θ = 0.00 时，2 点连锁分析的最高 Lod 得分为 6.67。多点分析得出 D12S354 和 D12S79 之间的最大对数值为 7.38，D12S369 和神经元一氧化氮合酶基因（163731） 之间的最大对数值为 7.38。因此，该家族中该疾病的基因（他们将其标记为 SPSMA（“肩胛骨脊髓性肌萎缩症”））位于 D12S338 和 D12S366 之间 19 cM 的间隔内。

▼ 分子遗传学

在 DeLong 和 Siddique（1992） 报道的家庭中，Deng 等人（2010） 鉴定了 TRPV4 基因中的杂合突变（R316C; 605427.0010）。邓等人（2010） 指出，一些受影响的人患有骨骼异常，包括先天性髋关节发育不良、脊柱侧凸、手小以及一只手臂或一条腿比另一只短。

▼ 历史

在一个患有肩胛骨肌营养不良症的意大利裔美国人大家庭中，Wilhelmsen 等人（1996） 发现了暗示与染色体 12q 连锁的证据（标记 D12S82 的 Lod 得分为 2.95；多点 Lod 得分为 3.0）。然而，有 10 名被列为“未受影响”的人与受影响的个体共享染色体 12q 单倍型，表明这些“未受影响”的个体存在不完全外显、双重重组。个体或假阳性联系。因此，Quinzii 等人（2008） 使用来自 27 个家庭成员（14 个受影响和 13 个未受影响）的白细胞 DNA 中的微卫星标记对该家族进行了新的全基因组扫描，建立了与染色体 Xq26 的连锁。遗传分析发现 FHL1 基因（300163.0001） 中存在与该疾病分离的致病性突变。