富含亮氨酸的基因，神经胶质瘤失活，3； LGI3

HGNC 批准的基因符号：LGI3

细胞遗传学位置：8p21.3 基因组坐标（GRCh38）：8:22,146,830-22,156,806（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Gu 等人通过在 EST 数据库中搜索与 LGI1（604619） 相似的序列，然后进行 RT-PCR（2002）克隆了LGI3。推导的 549 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端信号肽、一个推定的跨膜区以及 1 个部分和 4 个完整的富含亮氨酸重复序列（LRR）。 LRR 的两侧是富含半胱氨酸的区域，并且 N 末端富含半胱氨酸的区域包含 LGI 中保守的基序。 LGI3 与 LGI1、LGI2（608301） 和 LGI4（608303） 具有显着相似性。半定量 PCR 检测到所有检查组织中 LGI3 的表达，其中脑和肺中水平最高。

Senechal 等人通过对成年小鼠大脑进行原位杂交（2005）表明Lgi3在大多数大脑区域中低水平表达，而在面神经核中高水平表达。 Lgi3在转染的293T细胞中分泌。

马拉菲等人（2022） 指出 Lgi3 基因在小鼠周围神经系统的感觉和运动神经元中高水平表达。在外周有髓轴突内，Lgi3 在近节旁膜上高度表达，与电压门控钾通道 KCNA1（176260） 和 KCNA2（176262） 以及其他相关蛋白共定位，例如 CASPR2（604569）、PSD95（602887）、ADAM23（ 603710） 和 ADAM22（603709）。

▼ 基因结构

顾等人（2002）确定LGI3基因含有8个外显子。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Gu 等人（2002） 将 LGI3 基因定位到染色体 8p21.3。他们将小鼠 Lgi3 基因定位到 14 号染色体。

▼ 分子遗传学

Marafi 等人在来自 8 个患有智力发育障碍并伴有肌张力异常和远端骨骼缺陷的家庭的 16 名患者中（IDDMDS; 620007）（2022） 鉴定了 LGI3 基因中的双等位基因突变（参见例如 608302.0001-608302.0005）。通过GeneMatcher程序确定患者，通过外显子组测序发现突变，并通过桑格测序确认。这些突变在家族中随疾病分离，并且在 gnomAD 杂合状态下不存在或以较低频率存在。存在3个移码变异、2个剪接位点、1个无义变异、1个基因内缺失变异和2个错义变异；突变发生在整个基因中。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变错义蛋白（L141H 和 D331N，608302.0003）在内质网（ER） 中积累，诱导 ER 应激，并且分泌水平严重降低，表明它们是功能无效等位基因。没有进行其他变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

马拉菲等人（2022） 观察到 Lgi3 缺失小鼠具有生育能力，寿命正常，并且没有表现出明显的行为异常。然而，Lgi3 的缺失导致钾通道复合物的表达减少和错位，从而侵犯了节旁结构域。钾通道复合物的这种错误定位在神经损伤后加剧。作者推测这些改变可能影响电生理特征并导致轴突过度兴奋。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，伴有肌张力异常和远端骨骼缺陷
LGI3、IVS5DS、G-C、+1（rs1827450545）

Marafi 等人的 2 名兄弟，由来自约旦的近亲父母所生（家庭 2），患有智力发育障碍、肌张力异常和远端骨骼缺陷（IDDMDS；620007）（2022） 在 LGI3 基因的内含子 5 中鉴定出纯合的 G 到 C 颠换（c.494+1G-C, NM_139278.4），预计会导致剪接缺陷。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 伴有肌张力异常和远端骨骼缺陷的智力发育障碍
LGI3，SER112TER（rs769376680）

Marafi 等人在 2 名同胞中，由来自几内亚的近亲父母（家庭 3）所生，患有智力发育障碍、肌张力异常和远端骨骼缺陷（IDDMDS；620007）（2022） 在 LGI3 基因的外显子 3 中鉴定出纯合 c.335C-A 颠换（c.335C-A，NM_139278.4），导致 ser112 到 ter（S112X） 的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在gnomAD数据库中两次以杂合状态发现它。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 伴有肌张力异常和远端骨骼缺陷的智力发育障碍
LGI3，ASP331ASN（rs1050199719）

Marafi 等人的 2 名兄弟，由来自约旦的近亲父母所生（家庭 4），患有智力发育障碍、肌张力异常和远端骨骼缺陷（IDDMDS；620007）（2022） 在 LGI3 基因的外显子 8 中鉴定出纯合 c.991G-A 转换（c.991G-A, NM_139278.4），导致 EPTP 结构域中由 asp331 到 asn（D331N） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它曾在gnomAD数据库中以杂合状态被发现。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白在内质网（ER） 中积累，并且分泌水平严重降低，表明它是功能无效等位基因。没有对患者细胞进行研究。 Froukh（2017） 此前曾报道过该家庭。

.0004 伴有肌张力异常和远端骨骼缺陷的智力发育障碍
LGI3、1-BP DEL、NT1117

Marafi 等人在来自 2 个远亲沙特阿拉伯家庭（家庭 5A 和 5B）的 4 名患有智力发育障碍、肌张力异常和远端骨骼缺陷的患者中（IDDMDS；620007）（2022） 在 LGI3 基因的外显子 8 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.1117del, NM_139278.4），预计会导致移码和提前终止（Trp373GlyfsTer18）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 伴有肌张力异常和远端骨骼缺陷的智力发育障碍
LGI3、1-BP DEL、NT937

Marafi 等人发现，一名 13 岁男孩的父母为日本近亲（家庭 8），患有智力发育障碍、肌张力异常和远端骨骼缺陷（IDDMDS；620007）（2022） 在 LGI3 基因的外显子 8 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.937del, NM_139278.4），预计会导致移码和提前终止（Thr313ArgfsTer20）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它曾在gnomAD数据库中以杂合状态被发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。