转移 RNA、线粒体、蛋氨酸; MTTM

tRNA-MET、线粒体

HGNC 批准的基因符号：MT-TM

▼ 正文

甲硫氨酸的线粒体 tRNA，包括起始氨基酸 N-甲酰基甲硫氨酸（fMet），由核苷酸 4402-4469 编码。

▼ 基因功能

琼斯等人（2008） 指出蛋白质生物合成系统通常有 2 种 tRNA-Met 种类，一种仅用于起始，另一种用于多肽链延伸。然而，动物（包括人类）的线粒体很不寻常，因为它们含有一个 tRNA-Met 基因，该基因在多肽链起始和链延长中发挥作用。人线粒体 tRNA-Met 必须被线粒体 Met-tRNA 转化酶（MTFMT; 611766） 识别，并作为 fMet-tRNA-Met 进入核糖体进行翻译起始，并且必须与延伸因子 EF-Tu（TUFM; 602389） 相互作用并在翻译延伸过程中与核糖体的 A 位点结合。这种 tRNA-Met 在线粒体翻译中至关重要。

MTTM 解码 AUG 和非传统 AUA、AUU 和 AUC 密码子。这些密码子的解码和随后的线粒体蛋白质合成需要 MTTM 摆动位置（C34） 中的 5-甲酰胞嘧啶（f5C）。范豪特等人（2016） 确定 NSUN3（617491） 是 MTTM 中反密码子环内 C34 处 5-甲基胞嘧啶（m5C） 沉积所必需的。 MTTM 中 m5C34 的缺陷导致 f5C34 的缺乏以及线粒体翻译和氧化磷酸化的缺陷。

中野等人孤立地（2016） 表明 NSUN3 介导 MTTM 中 m5C34 的形成。在体外，重组人 NSUN3 形成 m5C34 需要添加 S-腺苷甲硫氨酸。 NSUN3 的敲除（KO） 导致 HEK293T 细胞无法在含有半乳糖的培养基中生长。 NSUN3-KO 细胞耗氧率降低，蛋白质合成减少，呼吸链复合物 I 组装有缺陷。Nakano 等人（2016） 得出结论，MTTM 识别 AUA 密码子作为起始蛋氨酸以及线粒体蛋白质合成、氧化磷酸化和呼吸功能需要 NSUN3。

哈格等人（2016） 证实 MTTM 中的 C34 摆动核苷酸是人 NSUN3 的内源靶标，并且 NSUN3 在 MTTM 中的 C34 处生成 m5C 部分。他们发现，在 α-酮戊二酸和 Fe（2+） 存在的情况下，线粒体 ALKBH1（605345） 将 m5C34 氧化为 f5C34。 ABH1 的敲除消除了 f5C34 的形成，而 NSUN3 的耗尽则减少了 MTTM 修饰。任何一种酶的敲低都会导致线粒体翻译的显着减少。

▼ 分子遗传学

维辛等人（1998） 在一名 30 岁女性的 MTTM 基因（590065.0001） 中发现了异质 4409T-C 转变，该女性患有生长迟缓、肌肉无力、自 10 岁起就严重运动不耐受以及乳酸性酸中毒。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 线粒体肌病
MTTM，4409T-C

维辛等人（1998） 在一名 30 岁女性的 MTTM 基因中发现了异质 4409T-C 转变，该女性患有生长迟缓、肌肉无力、自 10 岁起就严重运动不耐受以及乳酸性酸中毒。其他特征包括智商下降（语言，81；表现，82）和弥漫性肌肉萎缩。肌肉活检显示异常严重的营养不良特征，包括内部细胞核、纤维类型变化和参差不齐的红色纤维。电子显微镜显示巨大的线粒体具有异常的嵴结构和晶体内含物。肌肉中有 77% 的突变负荷，白细胞中有 8% 的突变负荷；肌肉中突变的存在与氧化能力下降相关。该突变不存在于母亲亲属或 25 名健康受试者中。

琼斯等人（2008） 发现 4409T-C 转变导致 tRNA-Met 结构的剧烈破坏，导致生理温度下稳定结构的丧失和不正确的折叠。这显着降低了其氨酰化作用。可氨酰化的一小部分 tRNA-Met 不会被线粒体 Met-tRNA 转化酶（MTFMT；611766） 甲酰化，从而阻止其起始功能。它也无法与延伸因子 EF-Tu（TUFM; 602389） 形成稳定的三元复合物，从而阻止任何链延伸的参与。进一步的研究表明，4409T-C 突变破坏了 tRNA 上形成生物活性结构所需的关键 Mg（2+） 结合位点。