假尿苷酸合酶 7，推定; PUS7

KIAA1897

HGNC 批准的基因符号：PUS7

细胞遗传学位置：7q22.3 基因组坐标（GRCh38）：7:105,456,501-105,522,271（来自 NCBI）

▼ 说明

PUS7 基因编码不依赖于 RNA 的假尿苷酸合酶 7。 PUS 酶能够对 RNA 进行转录后修饰，这被认为可以稳定二级分子结构，并可能在基因表达的动态控制中发挥作用（de Brouwer 等人，2018 年和 Shaheen 等人，2019 年总结）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中分离出的克隆进行测序，（2001）获得了部分 PUS7 克隆，他们将其命名为 KIAA1897。该转录物在其 3-prime 末端包含一个重复元件，推导的 645 个氨基酸蛋白具有推定的 R3H 结构域和 tRNA 假尿苷合酶 D（truD）家族成员中发现的结构域。 RT-PCR ELISA 检测到除杏仁核外所有成人组织和特定大脑区域中 PUS7 的表达。数据库分析检测到果蝇和酵母中 PUS7 的直系同源物。

▼ 测绘

Hartz（2015）根据 PUS7 序列（GenBank AK000492）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PUS7 基因对应到染色体 7q22.3。

▼ 分子遗传学

de Brouwer 等人对来自 3 个不相关的近亲家庭的 6 名患有智力发育障碍、行为异常、小头畸形和身材矮小的患者（IDDABS; 618342）进行了研究（2018）在 PUS7 基因（616261.0001-616261.0003）中发现了 3 个不同的纯合突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者来源的细胞显示出假尿苷化信号减少，特别是在至少 10 个不同胞质 tRNA 的第 13 位的 PUS7 底物处，但在其他位置则没有。 mRNA 的假尿苷化也减少了，但这一观察结果的功能意义尚不清楚。

Shaheen 等人对来自 2 个无关近亲家庭的 3 名 IDDABS 患者进行了研究（2019）鉴定了 PUS7 基因中错义（D503Y; 616261.0004）和移码（616261.0005）突变的纯合性。与对照相比，患者来源的细胞在几种 tRNA 上的 psi-13 修饰水平明显降低。对pus7突变酵母的研究表明，D478Y突变体（相当于人类的D503Y）无法弥补生长缺陷，表明这种错义突变具有功能丧失效应。

Han 等人在 2 名患有 IDDABS 的同胞中（2022）鉴定了 PUS7 基因（616261.0006-616261.0007）中的复合杂合突变。 SUnSET 检测显示患者成纤维细胞中的总体蛋白质翻译增加，表明 PUS7 活性缺陷。对患者成纤维细胞的进一步分析表明，与对照组相比，MYC 蛋白水平增加，但细胞增殖率没有增加，并且与对照组相比，HPRT1 蛋白水平降低。韩等人（2022）表明 HPRT1 蛋白水平降低可能是导致患者死亡的原因之一。临床特征，包括尿酸升高和自残行为。

▼ 动物模型

德布劳威尔等人（2018）发现果蝇中 pus7 基因的敲除会导致果蝇过度活跃和运动异常，以及与对照组相比更具攻击性的行为。野生型pus7的神经元表达足以挽救这种行为，表明Pus7通过神经元功能发挥其活性。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，伴有行为异常、小头畸形和身材矮小
PUS7、2-BP DEL、NT89

de Brouwer 等人在 2 名同胞中，由近亲巴基斯坦父母所生（家庭 1，PKMR215），患有智力发育障碍，行为异常、小头畸形和身材矮小（IDDABS; 618342）（2018）在 PUS7 基因中发现了一个纯合 2-bp 缺失（c.89_90del, NM_019042.3），导致移码和提前终止（Thr30LysfsTer20）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。然而，另外 2 名受影响同胞的 DNA 无法用于研究。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减，这一点通过对患者来源的细胞的分析得到证实。蛋白质印迹分析显示不存在正常大小的 PUS7 蛋白。

.0002 智力发育障碍，伴有行为异常、小头畸形和身材矮小
PUS7、ARG450TER

de Brouwer 等人的 2 名兄弟，由叙利亚近亲父母所生（家庭 2，MR046），患有智力发育障碍，行为异常、小头畸形和身材矮小（IDDABS; 618342）（2018）在 PUS7 基因中鉴定出纯合 c.1348C-T 转换（c.1348C-T, NM_019042.3），导致 arg450 到 ter（R450X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减，这一点通过对患者来源的细胞的分析得到证实。

.0003 智力发育障碍，伴有行为异常、小头畸形和身材矮小
PUS7、92-BP DEL、EX15DEL

de Brouwer 等人发现，一名男孩由摩洛哥血统的近亲父母（家族 3，R14-22173）所生，患有智力发育障碍，行为异常、小头畸形和身材矮小（IDDABS；618342）（2018）在 PUS7 基因（NM_019042.3）中鉴定出 92-bp 的纯合缺失，包括所有外显子 15，导致移码和提前终止，从而去除了 C 末端，包括 TruD 催化的 56 个氨基酸残基领域。过早终止密码子位于最后一个外显子-外显子边界之后，并被证明可以逃避患者来源细胞中无义介导的 mRNA。 PUS7 mRNA 水平与对照相似，但蛋白质印迹分析证实不存在正常大小的 PUS7 蛋白。通过CNV分析和多重扩增定量分析发现了该变异。杂合性缺失存在于未受影响的父亲中，而未受影响的兄弟中不存在，但无法获得母亲的 DNA。

.0004 智力发育障碍，伴有行为异常、小头畸形和身材矮小
PUS7、ASP503TYR

Shaheen 等人发现，埃及父母近亲出生的 2 名兄弟（家庭 1）患有智力发育障碍，伴有行为异常、小头畸形和身材矮小（IDDABS; 618342）（2019）鉴定了 PUS7 基因中的纯合 c.1507G-T 颠换（c.1507G-T，NM_019042.3），导致催化 TruD 结构域中的保守残基处由 asp503 替换为 tyr（D503Y）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。与对照相比，患者来源的细胞在几种 tRNA 上显示出 psi-13 修饰的特定缺陷。对pus7突变酵母的研究表明，D478Y突变体（相当于人类的D503Y）无法弥补生长缺陷，表明这种错义突变具有功能丧失效应。

.0005 智力发育障碍，伴有行为异常、小头畸形和身材矮小
PUS7、4-BP DEL、329CTGA

Shaheen 等人发现，一名 6 岁女孩的父母为沙特近亲结婚（家庭 2），患有智力发育障碍，行为异常、小头畸形和身材矮小（IDDABS; 618342）（2019）在 PUS7 基因中发现了一个纯合 4 bp 缺失（c.329_332delCTGA, NM_019042.3），预计会导致移码和提前终止（Thr110ArgfsTer4），去除包括催化 TruD 结构域在内的 551 个残基。该变异是通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。与对照相比，患者来源的细胞在几种 tRNA 上显示出 psi-13 修饰的特定缺陷，这与功能丧失一致。

.0006 智力发育障碍，伴有行为异常、小头畸形和身材矮小
PUS7、IVS2、G-T、+1

Han 等人在 2 名 2 岁和 4 岁同胞中患有智力发育障碍，伴有行为异常、小头畸形和身材矮小（IDDABS; 618342）（2022）鉴定了 PUS7 基因中的复合杂合突变：内含子 2 中的 c.398+1G-T 颠换（c.398+1G-T，NM_019042），预计会导致剪接缺陷，以及 c.1160C- T 转变，导致 thr387 至 met（T387M；616261.0007）取代。这些突变是通过全外显子组测序确定的，是在父母的携带者状态下发现的。 c.398+1G-T突变在任何遗传群体数据库中都不存在，并且T387M突变在gnomAD数据库（v3.1）中观察到两次。对患者成纤维细胞的研究表明，c.398+1G-T 突变导致使用上游选择性剪接供体位点，导致 PUS7 mRNA 中 41 或 55 bp 缺失以及移码和过早终止。

.0007 智力发育障碍，伴有行为异常、小头畸形和身材矮小
PUS7、THR387MET（rs916775904）

讨论 PUS7 基因中的 c.1160C-T 转变（c.1160C-T，NM_019042），导致 thr387-to-met（T387M）取代，该取代在 2 名患有智力发育障碍的同胞中以复合杂合状态发现Han 等人提出的行为异常、小头畸形和身材矮小的疾病（IDDABS; 618342）（2022），参见 616261.0006。