BAG 伴侣蛋白 5; BAG5

BCL2 相关的 Athanogene 5

HGNC 批准的基因符号：BAG5

细胞遗传学位置：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:103,556,551-103,562,657（来自 NCBI）

▼ 说明

BAG 家族的成员，例如 BAG5，结合并调节 Hsp70（参见 140550）分子伴侣，其在蛋白质折叠和转移中发挥关键作用（Takayama 等，1999）。

▼ 克隆与表达

BAG1（601497） 结合 Hsp70 和 Hsc70（600816） 的 ATPase 结构域，调节其伴侣活性并作为辅助伴侣 Hip 的竞争性拮抗剂发挥作用，从而稳定 Hsc70/Hsp70 与底物多肽的复合物。高山等人（1999） 鉴定了对应于 BAG5 和其他 3 个 BAG1 样蛋白的 cDNA。

▼ 测绘

Gross（2021） 根据 BAG5 序列（GenBank AF095195） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 BAG5 基因对应到染色体 14q32.33。

▼ 基因功能

Takayama 等人基于 BAG 家族蛋白的功能研究（1999） 得出结论，与各种 BAG 家族蛋白的相互作用为 Hsp70/Hsc70 伴侣功能的规范和多样化提供了机会。

卡利亚等人（2004） 证明大鼠 Bag5 直接与 Hsp70 和 Parkin（PARK2; 602544） 相互作用，parkin 是一种 E3 泛素连接酶，在早发性帕金森病（600116） 中发生突变。 Bag5 抑制 Hsp70 介导的错误折叠蛋白的重折叠和 Parkin E3 泛素连接酶活性，并增强 Parkin 在蛋白质聚集体中的隔离。在大鼠中，与对照组相比，Bag5 的过度表达导致多巴胺能神经元死亡增加，而抑制性突变体 Bag5 的过度表达导致多巴胺能神经元存活增加。卡利亚等人（2004） 得出结论，Bag5 是 Hsp70 和 Parkin 功能的负调节因子，使多巴胺能神经元对损伤诱导的死亡敏感，从而促进神经变性。

▼ 分子遗传学

Hakui 等人在来自 4 个患有严重早发性扩张型心肌病（CMD2F; 619747） 家族的 5 名日本患者中，已知心肌病相关基因突变呈阴性（2022） 鉴定了 BAG5 基因截短突变的纯合性：2 名同胞和一名不相关的女性对于 R197X 取代是纯合的（603885.0001），1 名男性对于 R390X 取代是纯合的（603885.0002），1 名男孩对于 1- 是纯合的。 bp 重复（603885.0003）。功能分析表明，突变体导致 BAG5 作为心脏中 HSC70（600816） 辅助伴侣的功能丧失。作者还在 3 名不相关的日本患者（2 名带有 R197X 变异，1 名带有 1-bp 重复）中发现了杂合截断突变，这些患者患有心动过速诱发的心肌病，这是一种与钙稳态异常相关的可逆 CMD 亚型，这表明 BAG5 单倍体不足可能会导致心动过速诱发的心肌病的遗传风险。

Hakui 等人通过对一名患有严重扩张型心肌病的日本男性进行外显子组测序，（2022） 鉴定了之前报道的 BAG5 基因中 R197X 取代的纯合性。对移植心脏组织的分析表明不存在 BAG5 蛋白表达。该患者还携带 PKP2 基因（602861） 杂合移码变异，该基因是致心律失常性右心室发育不良（ARVD9；609040） 的已知致病基因，作者认为这可能加剧了该患者的致心律失常性。

▼ 动物模型

哈奎等人（2022） 生成了纯合 Bag5 R197X 敲入小鼠，并观察到与野生型小鼠相比，突变小鼠的左心室扩张和收缩功能略有降低，没有明显的组织学异常。这些突变体在儿茶酚胺刺激下还表现出致心律失常性和不良预后，重现了人类 CMD 表型，而携带野生型 BAG5 基因的腺相关病毒 9 载体的施用可以完全改善这些 CMD 表型。免疫细胞化学分析表明，BAG5 定位于连接膜复合物（JMC），这是钙处理的关键微域。 Bag5 突变小鼠心肌细胞在儿茶酚胺刺激下表现出功能性 JMC 蛋白丰度降低、JMC 结构破坏和钙处理异常。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 心肌病，扩张，2F
BAG5，ARG197TER（rs906014476）

Hakui 等人在一名患有严重早发性扩张型心肌病（CMD2F; 619747） 的日本兄弟姐妹（家庭 1）和一名无关的日本女性（家庭 2）中进行了研究（2022） 鉴定了 BAG5 基因中 c.589C-T 转换（c.589C-T, NM_001015048） 的纯合性，导致第 3 个 BAG 结构域内的 arg197 到 ter（R197X） 取代。兄弟姐妹们父母的突变是杂合的；家族 2 未报告家族隔离。在 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中未发现该突变，但在日本变异数据库 ToMMo 4.7KJPN 中存在，次要等位基因频率为 3.14 x 10（-4）。在心脏移植时从家庭 1 受影响的姐妹获得的心脏组织中未检测到 BAG5 蛋白表达。哈奎等人（2022） 还鉴定了 2 名不相关的日本患者，他们患有可逆性心动过速诱发的心肌病，他们的 R197X 变异是杂合的，这表明 BAG5 单倍体不足可能会带来心动过速诱发的心肌病的遗传风险。

Hakui 等人在一名患有严重扩张型心肌病的日本男子中，于 19 岁时接受了左心室辅助装置植入，并于 23 岁时接受了心脏移植（2022） 鉴定了之前报道的 BAG5 基因中 R197X 取代的纯合性。该患者还携带 PKP2 基因（602861） 杂合移码变异，该基因是致心律失常性右心室发育不良（ARVD9；609040） 的已知致病基因，作者认为这可能加剧了该患者的致心律失常性。

.0002 心肌病，扩张，2F
BAG5、ARG390TER

Hakui 等人在一名患有严重早发性扩张型心肌病（CMD2F; 619747） 的日本男性（家族 3）中进行了研究（2022） 鉴定了 BAG5 基因中 c.1168C-T 转换（c.1168C-T，NM_001015048）的纯合性，导致第 5 个 BAG 结构域内的 arg390 至 ter（R390X）替换。先证者未受影响的父母的突变是杂合的，该突变存在于gnomAD数据库（v2.1.1）中，次要等位基因频率为7.07 x 10（-6），并且存在于日本变异数据库ToMMo 4.7KJPN中，其频率为7.07 x 10（-6）。次要等位基因频率为 2.10 x 10（-4）。 HEK293T 细胞中的免疫共沉淀研究表明，突变体与 HSC70（600816） 的相互作用被破坏。

.0003 心肌病，扩张，2F
BAG5，1-PB DUP，18A

Hakui 等人在一名患有严重早发性扩张型心肌病（CMD2F; 619747） 的日本男孩（家庭 4）中进行了研究（2022） 鉴定了 BAG5 基因中 1 bp 重复（c.18dupA, NM_001015048） 的纯合性，导致移码，预计会导致第一个 BAG 结构域内出现提前终止密码子（His7ThrfsTer5）。先证者未受影响的母亲是该突变的杂合子；没有报告他父亲的隔离信息。该突变未在 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中发现，但存在于日本变异数据库 ToMMo 4.7KJPN 中，次要等位基因频率为 2.10 x 10（-4）。哈奎等人（2022） 还发现了一位患有可逆性心动过速诱发心肌病的无关日本女性，她是 c.18dupA 变异杂合子，这表明 BAG5 单倍体不足可能会带来心动过速诱发心肌病的遗传风险。