脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传，伴有轴突神经病 2; SCAN2
共济失调-动眼神经失用 2； AOA2
共济失调-眼部失用 2
脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 1，前； SCAR1，前
常染色体隐性脊髓小脑共济失调伴轴突神经病 2（SCAN2） 是由染色体 9q34 上 SETX 基因（608465） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调伴轴突神经病 2 是一种神经退行性疾病，其特征是青少年发病的进行性小脑共济失调、轴突感觉运动周围神经病和血清甲胎蛋白升高（AFP; 104150）。动眼神经失用症是一种常见但不一致的表现，约 50% 的患者有此症状；因此，这种疾病有时被称为“共济失调-动眼神经失用症-2”（AOA2）（Moreira 等人，2004 年；Ichikawa 等人的总结，2013 年）。
杜奎特等人（2005） 强调动眼神经失用症并不是这种疾病的普遍现象，并建议将其命名为“脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传，伴有轴突神经病 2”（SCAN2） 以区别于 SCAN1（607250）。
有关共济失调-动眼神经失用症遗传异质性的讨论，请参阅 AOA1（208920）。
有关 SCAN 遗传异质性的讨论，请参阅 SCAN1（607250）。
▼ 临床特征
布沙尔等人（1980）描述了一个患有不寻常神经系统疾病的法裔加拿大大家庭。母亲曾怀孕27次； 10 名男性和 10 名女性幸存。其中，3 名女性和 4 名男性，年龄从 21 岁到 48 岁不等，患有进行性共济失调、齿状红质型震颤，以及与腓骨肌萎缩症神经元形式一致的严重远端肌萎缩（参见例如 118210）。据说父亲的几个表兄弟患有共济失调，许多后代和亲戚住在美国东北部。
内梅特等人（2000） 鉴定了一个患有共济失调-动眼神经失用症的家族，并表明受影响的个体没有染色体不稳定或对电离辐射敏感性的证据，表明该家族的疾病是真正的原发性小脑性共济失调。
博蒙特等人（2000）研究了渡边等人之前报道过的一个日本近亲家庭（1998）。 4 名受影响的同胞患有与血清肌酸激酶、丙种球蛋白和 AFP 水平升高相关的脊髓小脑共济失调。
勒贝尔等人（2004） 报告了来自法国、西印度群岛、土耳其、摩洛哥和葡萄牙的 6 个不相关家庭的 18 名患者，这些患者显示出与染色体 9q34 上的 AOA2 基因座连锁。平均发病年龄为 15 岁（范围为 10 至 25 岁），作者指出，该年龄晚于 AOA1 报道的年龄（平均年龄 7 岁）。所有患者均出现步态共济失调、轴性小脑症状、MRI 小脑萎缩以及血清 AFP 升高。大多数患者存在周围感觉神经病变，表现为反射减弱或无反射以及远端感觉丧失。仅 56% 的患者出现动眼神经失用症，而所有患者均出现平滑追视障碍，89% 的患者出现凝视诱发性眼球震颤。其他特征包括斜视（11% 的患者）、手部张力障碍姿势（28%）、舞蹈动作（22%）以及头部或姿势性震颤（17%）。六名患者出现吞咽困难。 1个家庭7名受影响者患有高弓足和脊柱侧凸；所有这些患者最终都只能坐轮椅。这个受影响最严重的家庭中的所有 3 名受影响妇女均在 21 至 24 岁之间提前绝经。
杜奎特等人（2005）报道了来自 10 个家庭的 24 名法裔加拿大患者患有常染色体隐性共济失调和远端肌萎缩。 Bouchard 等人此前曾报道过其中一个家庭（1980）。临床表型是同质的，包括平均年龄 14.8 岁开始的进行性步态共济失调（范围为 1 名患者 2 岁至 20 岁）、远端肌无力、小脑构音障碍、眼扫视和伴有丧失能力的进行性远端肌萎缩。深腱反射和振动感。不同的特征包括凝视眼球震颤（91%的患者）、斜视（30%）、触觉减弱（57%）和震颤（57%）。没有患者患有动眼神经失用症，即无法产生有意识的水平扫视，同时保留反射性眼球运动。所有患者的血清 AFP 均升高，约为正常水平的 5 倍。运动神经传导速度略有下降，感觉动作电位缺失。 2 名患者的腓肠神经活检显示慢性轴突神经病变，伴有大的有髓神经纤维缺失。 7 名患者患有孤立性小脑萎缩，5 名患者患有更广泛的脑桥小脑萎缩。尽管所有患者的这种疾病都是进展性的，但严重程度各不相同：一些患者在二十多岁的时候就只能坐在轮椅上，而另一些患者在四十多岁的时候仍然可以短距离行走。
克里斯库洛等人（2006） 报道了来自 4 个不相关的意大利家庭的 10 名 AOA2 患者。其中三个家庭是近亲结婚。发病时的平均年龄为 20.3 岁（范围为 3 至 30 岁），共济失调步态是主要症状。尽管疾病进展通常缓慢，但到检查时（27 至 67 岁）没有患者能够孤立行走。尽管 8 名患者出现凝视眼球震颤，但仅 2 名患者出现动眼神经失用症。其他常见特征包括肢体和躯干共济失调、构音障碍、吞咽困难、周围神经病变以及骨骼和足部畸形。一名患者出现锥体外系体征，包括头部舞蹈样运动和躯干肌张力障碍，另一名患者出现头部震颤，但随着疾病进展而消失。 3 名患者在 50 岁左右出现轻度智力衰退。一名 79 岁死于心力衰竭的患者的尸检显示，其大脑总体尺寸缩小，小脑明显萎缩，并伴有浦肯野细胞丢失。黑质色素正常，皮质神经元正常。脊髓出现严重脱髓鞘。分子分析在这些家族受影响成员的 SETX 基因中发现了 4 种不同的纯合致病性突变。
小林等人（2007） 报道了 3 名近亲父母出生的成年日本同胞，在青少年时期出现缓慢进行性小脑共济失调，随后在 30 岁后出现远端肌无力和远端感觉障碍伴反射消失。所有 3 名患者均在 39 至 47 岁之间坐轮椅。平滑追踪异常扫视，所有人都有眼球震颤，但不存在动眼神经失用症。脑成像显示小脑蚓部和半球明显萎缩。腓肠神经活检显示有髓鞘和无髓鞘纤维的数量显着减少，电生理学研究与轴突感觉运动周围神经病一致。尽管小林等人。 Ichikawa 等人（2007） 报告了血清 AFP 的正常水平（2013） 发现其中 1 名患者的血清 AFP 水平升高。
巴苏克等人（2007） 报道了一对非裔美国母女患有 AOA2 的限制性形式，这是由于同一等位基因上的 2 个 SETX 顺式突变所致（608465.0010）。母亲和女儿分别在 13 岁和 3 岁时首次接受了频繁跌倒评估。当时两人都患有震颤和动眼神经缺陷。 30岁时，母亲出现构音障碍、震颤加剧、头部震颤、步态共济失调，影像学检查显示小脑萎缩。母女俩血清 IgG 均升高。然而，两者均未表现出周围神经病变或水平眼球运动时的头部前推，而这些都是 AOA2 的典型特征。巴苏克等人（2007）假设这两种突变协同作用，导致显性失活突变蛋白具有部分功能和不完整的表型。
安海姆等人（2008）报道了来自4个无关家庭的7名AOA2患者。表型是同质的，包括青少年时期出现的进行性小脑性共济失调和反射消失。所有 4 名接受特殊检查的患者均显示轴突神经病变和弥漫性小脑萎缩。五名患者需要协助行走。只有 1 人患有动眼神经失用症； 2例有轻度下肢肌张力障碍。所有患者和 8 个无症状杂合子中的 5 个均显示血清 AFP 升高。分子分析鉴定出 SETX 基因中的 4 个致病突变（参见，例如 608465.0013）。
安海姆等人（2009） 回顾性分析了来自 15 个家庭的 90 名经基因确诊为 AOA2 的患者。这些患者来自15个国家，并发现了25种新的SETX突变。中位发病年龄为 14 岁。临床特征包括多发性神经病（97.5%的患者）、小脑萎缩（96%）、偶发动眼神经失用（51%）、锥体征（20.5%）、头部震颤（14%）、肌张力障碍（13.5%）、斜视（12.3%） ）和舞蹈病（9.5%）。其他特征包括高弓足和血清 AFP 升高。与解旋酶结构域外的错义突变以及缺失和无义突变相比，sen共济失调蛋白 基因解旋酶结构域中的错义突变更常见锥体征和肌张力障碍，并且疾病不太严重。安海姆等人（2009） 表明大多数患者缺乏锥体征可能是由严重的运动神经病引起的。
哈默等人（2012） 报道了来自 5 个突尼斯近亲家庭的 13 名患者，年龄从 16 岁到 30 岁不等，经基因分析证实患有 AOA2。尽管严重程度各异，但患者具有相对同质的表型。小脑性共济失调和构音障碍是常见的症状。两名患者在二十多岁的时候就开始坐轮椅。各种眼部体征包括动眼神经失用（9 名患者）、眼球震颤（6 名患者）、扫视追踪（4 名患者）和侧向凝视伴间歇性复视（2 名患者）。
▼ 测绘
通过连锁分析和纯合性作图，Nemeth 等人（2000） 将其家族中的共济失调-动眼神经失用症疾病位点定位于染色体 9q34 上的 15.9-cM 间隔。
博蒙特等人（2000） 在一个日本家庭中发现该疾病与染色体 9q33.3-q34.3 存在关联。对来自一级近亲父母的 2 名无亲属关系的日本患者进行基因分型，结果显示其中一名患者为同一区域纯合子，但生化特征不同。
莫雷拉等人（2004） 通过纯合性作图鉴定了 9 个与 9q34 相关的共济失调家族。由于大多数受影响的个体都患有动眼神经失用症和 AFP 水平升高，因此他们认为自己患有相同的疾病，并将其命名为 AOA2。他们在有 2 个受影响个体的家庭中发现了远端和近端重组，将 AOA2 潜在的缺陷基因定位到包含 13 个基因和 3 组重叠剪接 EST 的 1.1 Mb 区间。
▼ 分子遗传学
Moreira 等人在 15 个患有 AOA 或共济失调且 AFP 水平升高的家庭中受影响的成员中（2004）在 SETX 基因中鉴定了 15 种不同的与疾病相关的突变（参见例如 608465.0001-608465.0005）。所有患者均具有纯合或复合杂合突变，与常染色体隐性遗传一致。
Duquette 等人在 10 个患有共济失调、远端肌萎缩和周围神经病变的法裔加拿大家庭中受影响的成员中（2005） 发现了 SETX 基因的突变。 Bouchard 等人报告了其中一个家庭（1980）。在所有家族中均发现了创始人突变（L1976R；608465.0009）。
Asaka 等人在 2 名日本同胞中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调（2006） 鉴定了 SETX 基因中 2 个突变的纯合性（608465.0011）。两个突变为杂合子的三名同胞未受影响。
3 名日本同胞，由近亲父母所生，患有 SCAN2，最初由 Kobayashi 等人报道（2007），市川等人（2013） 在 SETX 基因（Q1441X） 中发现了一个纯合截短突变，该突变与该家族中的疾病分离。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。没有对该变体进行功能研究。
▼ 群体遗传学
杜奎特等人（2005）估计，在盎格鲁-诺曼血统的魁北克人中，SETX 基因中引起疾病的 L1976R 突变的携带率为 3.5%，在法裔加拿大人 Gaspesie 中的携带率为 2.1%。
安海姆等人（2010） 在法国阿尔萨斯评估的 102 名患者队列中发现，AOA2 是第二常见的常染色体隐性遗传小脑性共济失调。在 57 名可以确定分子诊断的患者中，有 7 名患者受到 AOA2 的影响。作者估计该地区 AOA2 的患病率为 90 万分之一。 Friedriech 共济失调（FRDA; 229300） 是最常见的诊断，在 57 名患者中发现了 36 名，共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900） 是第三常见的诊断，在 4 名患者中发现。
