噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，1； FHL1

HPLH1
HLH1
家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多症； FHL； FHLH； HPLH
网状结构，家族性组织细胞性
家族性噬血细胞性网织症
家族性噬红细胞淋巴组织细胞增多症；FEL

细胞遗传学位置：9q21.3-q22 基因组坐标（GRCh38）：9:78,500,001-99,800,000

▼ 说明

祖尔施塔特等人（2005） 总结了噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH） 的临床特征，这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是活化的淋巴细胞和巨噬细胞对多个器官的大量浸润。该病的临床特征包括发热、肝脾肿大、血细胞减少以及较少见的中枢神经系统受累。 FHL 是一种家族性疾病，首次发作大多发生在婴儿期，如果不及时治疗，会迅速致命。诊断标准还包括低纤维蛋白原和高甘油三酯和铁蛋白水平。基于皮质类固醇、表鬼臼毒素和环孢菌素的化学免疫疗法成功地控制了大多数患者的疾病，但很少获得缓解（Henter 等，2002）。大多数患者除非接受造血干细胞移植治疗，否则都会过早死亡（Durken 等，1999）。

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的遗传异质性

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL1） 已定位于 9q 染色体。另请参见 FHL2（603553），由染色体 10q22 上的 PRF1 基因（170280） 突变引起； FHL3（608898），由染色体 17q25 上的 UNC13D 基因（608897） 突变引起； FHL4（603552），由染色体 6q24 上的 突触融合蛋白-11 基因（STX11；605014） 突变引起； FHL5（613101），由染色体 19p13 上的突触结合蛋白 2（STXBP2；601717） 突变引起，该蛋白是 STX11 的相互作用伴侣。

在鉴定出 RAG1（179615） 和 RAG2（179616） 基因（均映射至 11p）的突变之前，Omenn 综合征（伴有嗜酸性粒细胞增多的家族性网状内皮细胞增生症；603554）被认为与其他报道的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症病例没有明显区别。

染色体 5q23 上的 HAVCR2 基因（606652） 突变会导致炎症性疾病，有时与 HLH 相关（SPTCL；618398）。染色体 1q25 上的 RC3H1 基因（609424） 突变会导致具有 HLH 样特征的过度炎症性疾病（IMDYSHI; 618998）。

▼ 临床特征

贫血、粒细胞减少症和血小板减少症部分是由血细胞的吞噬作用引起的，部分是由组织细胞浸润替代骨髓引起的。 Marrian 和 Sanerkin（1963）、Farquhar 和 Claireaux（1952） 以及 Farquhar 等人都报告了家庭（1958）。后一个家庭有 4 名兄弟姐妹受到影响。父亲出现自身抗体，红细胞寿命缩短。法夸尔等人（1958） 得出的结论是，在父亲和一名同胞中观察到的微小变化代表了杂合状态。他们并不担心母亲缺乏变化，因为杂合子中的表达通常是可变的。 Miller（1966） 描述了 5 个姐妹（完全同胞关系，包括一对双胞胎）的临床特征，包括发育迟缓、反复感染、淋巴结肿大、肝脾肿大、肺部浸润、终末全血细胞减少和高丙种球蛋白血症。死亡发生在20个月至57个月之间。尸检显示包括中枢神经系统在内的大多数器官有弥漫性网状细胞浸润、淋巴腺结构消失和明显的浆细胞增多。 Farquhar 和 Claireaux（1952） 以及 Farquhar 等人报道的家庭（1958）是苏格兰人。 Goodall 等人报道了另一个苏格兰家庭，有 3 名兄弟姐妹受到影响（1965）。贝尔等人（1968） 描述了出生年龄相差 11 岁的受影响兄弟。婴儿期的脑膜脑炎是每个人的一个特征。骨髓制剂中出现噬血细胞现象作出诊断。

Donohue（1968） 获得了发生在安大略省门诺派近交群体中的 6 例尸检信息。 De Veber（1974） 提供了有关这些病例的进一步信息，他认为这些病例属于组织细胞增生症的一般类别（这些病例也在条目 246400 中进行了讨论。）与其他报告的家族的主要区别是血小板计数升高。卡特布什等人（1974） 在近交门诺派亲属中发现了 22 个病例。其中六人还活着。该病在约3月龄时出现，表现为肝肿大和可变性淋巴结肿大，未经治疗的病例会因高烧、溶血性贫血和类似急性白血病的情况而迅速死亡。有些病例对泼尼松有反应。尽管使用了泼尼松和细胞毒性药物，其他人仍然死亡。健康的亲属可能有较高的血小板计数。

家族性组织细胞增多症在疾病分类学上是混乱的。甚至基于组织病理学的术语也令人困惑：淋巴组织细胞性、噬红细胞性、淋巴网状细胞性等。容易混淆的组织细胞增多症包括单核细胞白血病、组织细胞淋巴瘤、Letterer-Siwe 病、恶性组织细胞增多症、Hand-Schuller-Christian 病、嗜酸性肉芽肿、组织细胞增多症X，网状内皮细胞增生症、组织细胞性网状细胞增生症、播散性脂肪肉芽肿病和家族性噬血细胞性网状细胞增生症。 Newton 和 Hamoudi（1973） 给出了有用的评论，但尚未实现令人信服的分类。由于无法区分组织胞浆菌病等传染病和移植物抗宿主反应，例如在输入新鲜全血或经胎盘接受母血的严重联合免疫缺陷婴儿中发生的情况，从而加剧了混乱。一些作者认为，家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、家族性网状内皮细胞增多症伴嗜酸性粒细胞增多症和 Letterer-Siwe 病（246400） 可以混为一谈，而其他作者则认为它们是孤立的实体。纳尔逊等人（1961）声称他们描述的疾病与莱特勒-西韦病有很大不同，并且可能也与这里描述的疾病不同。

莫齐科纳奇等人（1965） 描述了 2 个分别为 6 岁和 8 岁的兄弟，患有这种致命的疾病，其特征是不规则高热、肝脾肿大、紫癜，后来出现黄疸、多发性神经炎、脑膜反应、椎间盘阻塞、中度贫血和严重粒细胞减少症。与蜡样贮积症（256730） 的可能关系仅是推测。普莱斯等人（1971） 描述了 12 名同胞中的 4 名患有进行性神经系统疾病，其特征是中枢神经系统弥漫性淋巴组织细胞浸润，并伴有多个实质破坏灶。死亡年龄范围为15个月至12岁。脊髓液显示细胞增多和蛋白质增加。从组织学上看，该疾病类似于家族性噬血细胞性网状细胞增多症或家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症，但与这些病症不同的是，该疾病的过程主要局限于中枢神经系统。由于一些患者存在内脏淋巴细胞和组织细胞浸润，并且描述了白细胞减少伴骨髓细胞减少，因此大多数人会认为这与家族性组织细胞网状细胞增多症相同。

Nemoto 和 Ohnishi（1987） 报告了对一名接受了脾切除和其他组织活检的患者的脾脏、肝脏和肠系膜淋巴结的组织学研究。他们描述了各种大小的淋巴细胞，具有非典型特征，包括有丝分裂图和卷曲的细胞核；根据免疫组织化学结果怀疑这些是 T 细胞。作者认为，这可能是一种特殊类型的淋巴细胞增殖性疾病，伴有噬红细胞组织细胞的严重增殖，而不是真正的组织细胞疾病。

拉迪施等人（1978） 证明了脂质代谢异常以及体液和细胞免疫缺陷，以及体外淋巴细胞胚细胞发生的血浆抑制剂。由于免疫缺陷的一个组成部分是血浆介导的淋巴细胞增殖抑制，Ladisch 等人（1982） 测试了重复血浆或血液交换是否有助于 FEL。在所研究的 3 名患者中，2 名患者的临床症状完全改善，1 名患者的临床症状部分改善。实验室数值也有所改善。复发伴随着免疫缺陷的复发，最终致命。

斯塔克等人（1984） 研究了 4 个伊朗和伊拉克裔犹太家庭的 11 名患者。父母近亲发现3例。发病年龄从6周到36个月不等。所有人都有发烧、消瘦和肝脾肿大。淋巴结肿大和神经系统异常很常见。全血细胞减少、外周血中非典型淋巴细胞样细胞、肝功能检查异常和脑脊液蛋白增加是最一致的实验室检查结果。 9 名患者在就诊后 2 周至 3 个月内死亡。最长生存期为发病后 2 年。

Janka（1983） 回顾了 121 个病例，Henter 和 Elinder（1991） 根据 7 名儿童的研究结果提供了临床回顾。

FHL 中发生的过度免疫激活的特点是不受控制的 T 淋巴细胞和巨噬细胞激活（Henter 等，1991；Hirst 等，1994）。活化的 T 细胞和巨噬细胞浸润肝脏、脾脏、骨髓和中枢神经系统，导致婴儿早期发病的多系统疾病，如果没有表鬼臼毒素、免疫抑制剂或骨髓移植治疗，这种疾病会进展进展迅速，中位生存期为 2 个月。在瑞典，亨特等人（1991） 研究了 1971-1986 年 16 年间儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发生率；发病率为每年每100万儿童中1.2例。在此期间，每 50,000 名活产儿中就有 1 名儿童患上这种疾病。性别比例约为1：1。突出的早期临床症状包括发烧、脾肿大、肝肿大、皮疹和淋巴结肿大。神经系统症状占 47%，可能完全主导临床表现，并且先于其他症状和体征出现。 32 名儿童中，只有 11 名是在生前做出的诊断。

亨特等人（1991） 证明，在 FHL 活动期，儿童体内循环干扰素 γ（147570）、肿瘤坏死因子（191160） 和白细胞介素 6（147620） 水平升高。所有 7 名接受测试的儿童的可溶性 CD8 也有所增加。亨特等人（1991） 认为细胞因子调节的遗传缺陷是这种疾病的根源。

这里描述的实体不应与朗格汉斯细胞组织细胞增多症相混淆，朗格汉斯细胞组织细胞增多症很少或没有家族聚集的倾向；有关相反的证据，请参见 604856。朗格汉斯细胞是表皮的树突状细胞，由医学生保罗·朗格汉斯描述，他认为朗格汉斯细胞是神经系统的一部分（Langerhans，1868）。伯贝克等人（1961） 发现朗格汉斯细胞显示出独特的电子显微镜形态。这些细胞并不局限于皮肤，而且它们构成了组织细胞增多症 X 中细胞浸润的相当大一部分，这一发现以及其他证据表明它们在抵御环境抗原方面发挥着免疫作用。 Egeler 和 D'Angio（1995） 提出了儿童组织细胞增多症综合征的分类：I 类，朗格汉斯细胞组织细胞增多症； II类，朗格汉斯细胞以外的单核巨噬细胞组织细胞增多症，包括家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症； III类，恶性组织细胞疾病，包括组织细胞淋巴瘤。

Hent 和 Elinder（1995） 指出，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症可分为两类：原发性和继发性。原发性形式是遗传性的，而继发性形式是反应性病症，通常与免疫抑制治疗、恶性肿瘤和/或感染（通常是病毒起源）相关。亨特等人（1991） 出版了噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊​​断指南。 Hent 和 Elinder（1995） 指出，病毒感染可能会在有遗传倾向的儿童中引发家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。

杜福尔克-拉格卢斯等人（1999） 指出遗传性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的其他原因包括 Chediak-Higashi 综合征（214500） 和 Griscelli 综合征（214450），两者均与部分白化病相关，以及 X 连锁淋巴组织增生综合征（308240）。获得性淋巴组织细胞增多症，例如 Letterer-Siwe 病（246400），通常发生在儿童后期。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊​​断取决于阳性和阴性标准，包括噬血细胞综合征的早期发生和严重程度、复发的发生、常染色体隐性遗传的证据以及不存在相关白化病。

▼ 诊断

Janka 和 Schneider（2004） 总结了修改后的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH） 诊断标准。

亨特等人（2007） 回顾了 HLH 的诊断和治疗指南，并指出 1991 年指南中的 5 个标准仍然有效：发热、脾肿大、影响外周血 3 种细胞系中至少 2 种的血细胞减少、高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症，以及骨髓、脾脏或淋巴结中的噬血作用。此外，还引入了 3 个标准：自然杀伤细胞活性低或缺失、高铁蛋白血症和高水平可溶性 IL2RA（147730）。亨特等人（2007）指出，8 个标准中的 5 个必须满足，但分子诊断符合 HLH 的患者不一定需要满足诊断标准。

▼ 临床管理

Hent 和 Elinder（1991） 的综述表明化疗取得了成功的结果。

伯格霍尔茨等人（1978）回顾了“先天性同种异体”的证据。可能涉及移植物抗宿主反应。内斯波利等人（1991） 用同种异体骨髓移植（BMT） 治疗了 3 名 6 至 20 个月大的患者。他们的结论是，当存在 HLA 相同的家族捐献者时，BMT 和强化化疗可以产生稳定的缓解。

马什等人（1994） 报道了 2 名同胞，他们在诊断为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症时被认为患有播散性 T 细胞淋巴瘤。 DNA 杂交研究提供了单克隆 T 细胞受体 β 链基因重排的证据。一名同胞接受了来自相关健康捐赠者的同种异体骨髓移植。

来自 HLA 相同相关供体的同种异体骨髓移植（BMT） 是家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的首选治疗方法。然而，只有不到 20% 的患者拥有 HLA 相同的无病同胞。贾巴多等人（1997） 描述了来自 13 个 HLA 不相同的相关捐献者和来自匹配的无关捐献者的 BMT，这些捐献是在 2 个中心和 14 个连续的这种疾病病例中进行的。 10 名患者在 BMT 前疾病得到缓解。骨髓已被去除 T 细胞，以尽量减少移植物抗宿主病（GVHD；参见 614395）。除了细胞毒性药物或抗胸腺细胞球蛋白（ATG） 的预处理方案外，还在 BMT 前和治疗后输注了针对白细胞功能相关抗原 1（ITGAL; 153370） 和 CD2（186990） 的 α 链特异性的抗粘附抗体。 BMT 有助于预防移植排斥。未观察到大于 1 期的急性 GVHD，1 名患者出现轻度皮肤慢性 GVHD，但已缓解。 17 例移植中，11 例获得持续植入（3 例患者进行 2 例移植），9 例患者无病生存，随访时间为 8 至 69 个月（平均 33 个月）。

洛卡特利等人（2020） 在一项开放标签、单组、2-3 期研究中研究了 emapalumab（一种人抗干​​扰素 γ（147570） 抗体）与地塞米松联合给药的有效性和安全性，该研究涉及既往接受过治疗和未经治疗的原发性乳腺癌患者18 岁或以下的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。总共 34 名患者接受了emapalumab治疗，其中 27 名之前接受过治疗，7 名之前未接受过治疗； 26 名患者完成了研究。总共 63% 的既往治疗患者和 65% 接受 emapalumab 输注的患者有反应；这些百分比显着高于预先指定的零假设 40%。在先前治疗组中，70% 的患者能够进行移植，接受 emapalumab 治疗的患者中有 65% 能够进行移植。在最后一次观察中，74% 的既往治疗患者和 71% 的接受 emapalumab 治疗的患者存活。 Emapalumab 与任何器官毒性无关。 emapalumab 治疗期间，10 名患者出现严重感染。 1 名患者因播散性组织胞浆菌病而停用 Emapalumab。作者得出结论，emapalumab 是原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的一种有效的靶向治疗。

▼ 测绘

通过对巴基斯坦血统的 4 个近交系进行纯合性作图，Ohadi 等人（1999） 证明了家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症与 9q21.3-q22 区域（FHL1） 标记物的联系。在另一个阿拉伯血统的族群中，无法证明与此间隔的联系；最大多点 LOD 分数为 -0.12。 5个家族的所有受影响儿童均表现出FHL的典型特征，包括发热、肝脾肿大、双血细胞或全血细胞减少、高甘油三酯血症和低纤维蛋白原血症。骨髓检查发现噬血细胞增多，其中 2 例通过脑脊液检查发现噬血细胞增多。所有患者均单独接受依托泊苷和皮质类固醇治疗或与环孢菌素 A 联合治疗。一名患者随后成功接受了来自 HLA 相同同胞供体的同种异体骨髓移植，并在诊断后 54 个月内保持无病状态。一名患者继续治疗 15 个月后部分缓解并存活。其余 3 名患者在诊断后 9 至 17 个月内死亡，原因是尽管接受治疗但疾病进展。

杜福尔克-拉格卢斯等人（1999）同样发现了家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症遗传异质性的证据。在对 17 个 FHL 家族的研究中，他们发现 10 个家族在 10q 近端区域中没有显示出与 3 个紧密连锁标记的重组（参见 603553）。 D10S1650 的最大多点 lod 分数为 11.22。他们将 D10S206 和 D10S1665 分别确定为端粒和着丝粒侧翼标记。在其他 7 个家族中，FHL 与 10q21-q22 无关。

一项研究表明，家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症存在进一步的遗传异质性，该研究表明，两个具有受影响的第一代表兄弟姐妹的不相关加拿大家庭中的 FHL 与 9q21.3-q22 或 10q21-q22 无关（Graham 等，2000）。

▼ 分子遗传学

尽管编码颗粒溶素（188855） 和颗粒酶 B（123910） 的基因被认为是引起 FHL 的突变位点的合理候选基因，但 Ericson 等人（2003） 在 16 个定义明确的 FHL 家族中发现任一基因都没有突变。

祖尔施塔特等人（2006） 对 63 名不同地理来源的无关 FHL 患者进行了 STX11（605014）、PRF1（170280） 和 UNC13D（608897） 基因突变分析：土耳其，32；德国，23； 8. 他们在 63 个样本中的 38 个样本中发现了突变：20 个在 PRF1 中，12 个在 UNC13D 中，6 个在 STX11 中。在来自土耳其的 32 名患者中，14 名患者存在 PRF1 突变，6 名患者存在 UNC13D 突变，6 名患者存在 STX11 突变。在来自土耳其的 12 名患者中发现了 PRF1（170280.0002） 中 trp374 到 ter 的突变，该突变与该疾病的早期发病有关，所有病例的发病年龄均低于 3 个月。相比之下，来自德国的 23 名患者中的 3 名和 23 名患者中的 4 名以及来自其他来源的 8 名患者中的 3 名和 8 名患者中的 2 名分别显示出 PRF1 和 UNC13D 突变，但 STX11 中没有突变。因此，FHL2、FHL3 和 FHL4 占土耳其起源的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症病例的 80%，占德国患者的 30%。

祖尔施塔特等人（2006） 在 3 名 2 型 Griscelli 综合征（607624） 患者中发现了 RAB27A（603868） 突变，其表现可能包括 FHL 的典型症状。在使用哺乳动物2-杂交系统的功能研究中，他们发现RAB27A（603868.0010）中的ala87突变为pro，UNC13D（608897.0007）中的leu403突变为pro，各自阻止了体外稳定的UNC13D/RAB27A复合物的形成。 Zur Stadt 等人的研究结果（2006）证明了 FHL 中广泛的遗传和等位基因异质性，并描述了一种功能性表征 RAB27A 和 UNC13D 错义突变的方法。

▼ 基因型/表型相关性

Horne 等人在来自 65 个无关家庭的 76 名 FHL 患者中（2008）发现74人中有13人（18%）有PRF1突变，61人中有6人（10%）有UNC13D突变，70人中有14人（20%）有STX11突变。 60 名患者中有 27 名（45%）未发现分子诊断。 STX11 突变在土耳其家庭中最常见（28 个家庭中有 7 个，占 25%），而 PRF1 突变在中东家庭中最常见（13 个家庭中有 6 个，占 46%）。大多数北欧血统家族中未发现双等位基因突变（14 个家族中有 13 个家族，占 93%）。与携带 STX11 突变的患者相比，携带 PRF1 突变的患者在 6 个月前早发的风险更高。与具有 STX11 突变的患者相比，未发现突变的患者在诊断时出现病理性脑脊液的风险增加。结果揭示了具有不同致病突变的 FHL 患者之间的一些基因型/表型相关性。