接头相关蛋白复合物 3，β-1 亚基； AP3B1

ADAPTIN，β-3A； ADTB3A
HPS2基因； HPS2
珍珠，老鼠，同源物； PE

HGNC 批准的基因符号：AP3B1

细胞遗传学位置：5q14.1 基因组坐标（GRCh38）：5:78,000,522-78,294,698（来自 NCBI）

▼ 说明

AP3B1 基因编码接头相关蛋白复合物 3 的大 B1 亚基，这是一种异四聚体复合物，参与蛋白质转移到溶酶体或专门的内体-溶酶体细胞器，如色素颗粒、黑素体和血小板致密颗粒（Dell'Angelica）等人，1998）。

▼ 克隆与表达

戴尔·安吉莉卡等人（1997）克隆了编码 AP3 140-kD 亚基的 cDNA，由于其与 β-NAP（602166）同源，将其命名为 β-3A-adaptin。 1,094 个氨基酸的 β-3A-适应素蛋白与 β-NAP 具有 61% 的同一性，并且还与复合物 AP1 和 β-1-（AP1B1；600157）和 β-2-适应素（AP2B1；601025）亚基相关。分别是AP2。 β-3A-适应蛋白的中心亲水区富含酸性和丝氨酸残基，并包含许多潜在的磷酸化位点；作者证明，β-3A-适应素在体内的丝氨酸残基上被磷酸化。 Northern 印迹分析在所有检查的人体组织以及非神经元和神经元细胞系中检测到大约 4.2 kb 的转录物。

辛普森等人孤立地（1997）克隆了编码 1,093 个氨基酸的蛋白质的 β-3A-适应素 cDNA。

▼ 基因结构

惠津等人（2002）确定AP3B1基因包含27个外显子。

▼ 测绘

国际辐射杂交图谱协会将 AP3B1 基因定位到染色体 5q14.1（RH16414）。

▼ 基因功能

戴尔·安吉莉卡等人（1998）证明哺乳动物 AP3 接头复合物通过 AP3B1 蛋白的附属结构域与网格蛋白重链的氨基末端结构域相互作用而与网格蛋白相关联（CLTC; 118955）。

笹井等人（2010）鉴定出接头蛋白 3 是负责将 Toll 样受体 9（TLR9; 605474）从内体转移到专门的溶酶体相关细胞器的蛋白质复合物。这种转移是 TLR9 激活 I 型 IFN（147660）所必需的。笹井等人（2010）得出的结论是，他们的结果揭示了通过内体系统内选择性受体转移来使 TLR9 信号分叉的细胞内机制。

▼ 分子遗传学

Dell'Angelica 等人在 2 名 Hermansky-Pudlak 综合征 2（HPS2; 608233）患者中（1999）发现了 AP3B1 基因的突变（603401.0001-603401.0002）。患者的情况是这样的：由于突变型 β-3A 的降解增强，成纤维细胞的 AP3 水平显着降低。 AP3 缺陷导致溶酶体膜蛋白 CD63（155740）、LAMP1（153330）和 LAMP2（309060）的表面表达增加，但非溶酶体蛋白的表面表达不增加。这些差异效应与 AP3 mu-3A 亚基与参与溶酶体靶向的基于酪氨酸的信号的优先相互作用一致。戴尔·安吉莉卡等人（1999）提出 AP3 在蛋白质分选到溶酶体中发挥作用，HPS 提供了人类疾病的一个例子，在这种疾病中，整合膜蛋白的转移改变是由于分选机制的一个组件的突变造成的。

克拉克等人（2003）发现来自免疫缺陷 HPS 患者的 CD8（参见 186910）阳性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）缺乏 AP3 的 β-3A、γ 和 mu-3A 亚基，与 HPS2 一致。通过 PCR 分析，他们鉴定出了 AP3B1 基因突变的复合杂合性。克拉克等人（2003）确定AP3缺陷导致微管介导的含有穿孔素和颗粒酶的扩大的裂解颗粒向免疫突触的运动丧失，以及CTL介导的杀伤作用的严重丧失。

▼ 动物模型

小鼠常染色体隐性突变“珍珠”（pe）对应到远端小鼠 13 号染色体。Pearl 小鼠被认为是 HPS 的合适模型，因为它们表现出色素沉着不足、溶酶体分泌异常以及腺嘌呤核苷酸和血清素水平降低的血小板密集颗粒。血小板的变化导致出血时间延长。此外，珍珠鼠在黑暗适应状态下表现出敏感性降低，这表明这是人类先天性静止性夜盲症的模型（Balkema 等，1983）。与接头相关的外壳复合物，称为 AP3，可能通过与溶酶体和其他细胞内细胞器的蛋白质上的酪氨酸和二亮氨酸信号相互作用，促进囊泡从跨高尔基体网络和/或内体区室的转移。 AP3 是异四聚体，包含 2 个大亚基 δ- 和 β-3、一个中型亚基 mu-3 和一个小亚基 σ-3。冯等人（1999）报道了珍珠基因的定位/候选克隆，并提供了突变分析的证据，表明主要的珍珠基因缺陷位于Ap3b1基因中，该基因编码AP3接头复合物的β-3A亚基。预计 2 个不同珍珠等位基因的突变（包括大量内部串联重复和缺失）会消除 β-3A 蛋白的功能。两个突变等位基因的肾脏中改变的 β-3A 转录物的表达显着降低。戴尔·安吉莉卡等人（1999）在患有 HPS 的 2 个兄弟中发现了 AP3 的突变 β-3A 亚基，支持了小鼠珍珠突变是 HPS 模型的观点。

珍等人（1999）发现珍珠鼠的所有细胞和组织中都检测不到β-3A亚基。此外，AP3复合物的其他亚基蛋白的表达也降低。珍珠小鼠血小板、巨噬细胞和黑素细胞衍生细胞系中剩余 AP3 亚基的亚细胞分布从正常的点状（可能是内体）模式转变为弥漫的细胞质模式。突变体溶酶体的超微结构异常在突变体肾和培养的突变体细胞系中同样明显。其他五种 Hermansky-Pudlak 综合征小鼠模型被发现具有正常的 AP3 亚基表达，表明其遗传异质性与人类的遗传异质性相当。相比之下，另一种小鼠 HPS 样突变体 mocha 包含 AP3 复合体（AP3D1；607246） δ 亚基的突变以及其他 AP3 复合体蛋白表达的降低。

为了测试 HPS1 和 HPS2 基因在细胞内细胞器的产生和功能中的体内相互作用，Feng 等人（2002）通过适当的育种创造出具有 2 个突变基因的双杂合小鼠。这两个基因在黑素体产生中的合作在双突变小鼠的皮毛色素减退以及视网膜色素上皮和脉络膜黑素体的显着定量和定性改变中表现得很明显。溶酶体和血小板致密颗粒异常，包括肾脏溶酶体酶分泌不足和血小板致密颗粒血清素浓度降低，在双突变体中同样比在单突变体中更严重。此外，双突变小鼠肺部的溶酶体酶浓度显着增加。两个基因之间的相互作用是特定的，因为对细胞器的影响仅限于黑素体、溶酶体和血小板致密颗粒。总之，证据表明这 2 个 HPS 基因在整个生物体水平上很大程度上孤立发挥作用，影响所有 3 个细胞器的产生和功能。此外，双突变小鼠肺部溶酶体酶水平的增加表明了赫曼斯基-普德拉克综合征的一个主要临床问题——肺纤维化的原因。

周期性造血是一种干细胞疾病，其中中性粒细胞和其他血细胞的数量每周发生振荡。在溶酶体样颗粒中发现的中性粒细胞弹性蛋白酶（ELA2；130130）的常染色体显性突变会导致人类周期性造血和大多数白血病前期疾病严重先天性中性粒细胞减少症（SCN；202700）。犬的一种类似的常染色体隐性遗传病——犬循环造血病（Lothrop et al., 1987），并不是由 ELA2 突变引起的。犬周期性造血也被称为灰牧羊犬综合症，因为它出现在该品种中，并且受影响的狗有色素减退的皮毛；该疾病类似于人类 2 型赫曼斯基-普德拉克综合征。Benson 等人（2003）表明AP3B1基因的纯合突变引导跨高尔基体将跨膜货物蛋白输出到溶酶体，导致犬周期性造血。中性粒细胞弹性蛋白酶的 C 端处理暴露了 AP3 相互作用信号，该信号负责将中性粒细胞弹性蛋白酶从膜转移到颗粒。中性粒细胞弹性蛋白酶或 AP3 的破坏会扰乱中性粒细胞弹性蛋白酶的细胞内转移。大多数导致人类循环造血的 ELA2 突变会阻止中性粒细胞弹性蛋白酶的膜定位，而导致 SCN 的 ELA2 中的大多数突变会导致排他性膜定位。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 赫曼斯基-普德拉克综合症 2
AP3B1，63-BP DEL

戴尔·安吉莉卡等人（1999）描述了 Hermansky-Pudlak 综合征 2（HPS2; 608233）家族的 2 名受影响成员的 β-3A-适应素 cDNA 序列的 1 个等位基因中存在 63 bp 缺失。另一个等位基因由 leu540 替换为 arg（L540R；603401.0002）。

.0002 赫曼斯基-普德拉克综合症 2
AP3B1、LEU540ARG

戴尔·安吉莉卡等人（1999）描述了 β-3A-适应素 cDNA 序列的 1 个等位基因的密码子 540 处的 CTT 到 CGT 替换，导致 Hermansky-Pudlak 家族的 2 个受影响成员中 leu540 到 arg（L540R）替换综合征-2（HPS2；608233）。另一个等位基因有 63 bp 缺失（603401.0001）。

.0003 赫曼斯基-普德拉克综合症 2
AP3B1，1-BP INS，1618G

Clark 等人在一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征 2（HPS2; 608233）的患者中（2003）鉴定了 AP3B1 基因突变的复合杂合性。一个突变是外显子 15 中核苷酸 1618 处的 1-bp 插入（G），导致移码和位置 565 处的过早终止密码子。另一个突变是在剪接位点 +6 位置处的 T 到 C 转换。内含子 14（603401.0004），导致 39 bp 插入并在氨基酸 496 处引入终止密码子。

.0004 赫曼斯基-普德拉克综合症 2
AP3B1、IVS14DS、T-C、+6

讨论 Clark 等人在 Hermansky-Pudlak 综合征 2（HPS2; 608233）患者的复合杂合状态下发现的 AP3B1 基因剪接位点突变（2003），参见 603401.0003。

.0005 赫曼斯基-普德拉克综合症 2
AP3B1、EX15DEL

科佐特等人（1994）描述了一个近亲结婚的土耳其家庭，其中一个男孩和一个女孩是表兄弟姐妹，而且都是近亲父母的后代，患有酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病、反复细菌感染、粒细胞减少症、间歇性血小板减少症、小头畸形、中面部突出、头发粗糙且突出，以及轻度智力低下（HPS2；608233）。 Jung 等人利用遗传连锁分析和靶向基因测序（2006）定义了 AP3B1 中的纯合基因组缺失。该突变导致外显子 15 的框内跳跃，从而扰乱异四聚体 AP3 复合物的正确组装。尽管明显的超形态学变化提示囊泡成熟异常，但在中性粒细胞中未检测到功能异常。然而，全面的免疫学评估显示，AP3 缺陷患者的自然杀伤（NK）和 NKT 细胞数量减少。这些发现扩展了人类 AP3 缺陷的临床和分子表型，并深入了解了 AP3 复合物对先天免疫系统的作用。删除的区间横跨8,168 bp，包括大部分内含子14、完整的外显子15和小部分内含子15。外显子15的丢失导致49至550位氨基酸的缺失，同时保留了阅读框。

.0006 赫曼斯基-普德拉克综合症 2
AP3B1、ARG302TER

Enders 等人在一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征 2（HPS2; 608233）的患者中（2006）鉴定出 AP3B1 基因外显子 8 中的纯合 1029A-T 颠换，导致 arg302 至 ter（R302X）取代。父母双方都是突变杂合子。该患者后来出现致命的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH，参见 267700）。

.0007 赫曼斯基-普德拉克综合症 2
AP3B1、ARG509TER

Huizing 等人在一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征 2（HPS2; 608233）的美洲原住民儿童中进行了研究（2002）鉴定了 AP3B1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 15 中的 1578C-T 转变导致 arg509-to-ter（R509X）取代，以及外显子 18 中的 2028G-T 颠换导致 glu659-to -ter（E659X; 603401.0008）替换。 Northern 印迹分析在患者细胞中未检测到 AP3B1 mRNA 转录本，表明存在无义介导的 mRNA 衰减。该儿童具有严重的表型，包括中性粒细胞减少症、反复细菌感染、面容畸形、眼皮肤白化病和发育迟缓。

.0008 赫曼斯基-普德拉克综合症 2
AP3B1、GLU659TER

讨论 Huizing 等人在 Hermansky-Pudlak 综合征 2（HPS2; 608233）患者的复合杂合状态下发现的 AP3B1 基因中的 glu659-to-ter（E659X）突变（2002），参见 603401.0007。