耳髁综合症1； ARCND1

问号耳综合症

有证据表明耳髁综合征 1（ARCND1） 是由染色体 1p13 上 GNAI3 基因（139370） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

耳髁综合征（ARCND） 是第一和第二咽弓的常染色体显性遗传疾病，其特征是耳朵畸形（问号耳）、面颊突出、小口、颞下颌关节异常和下颌髁突发育不全（Masotti 等人总结， 2008）。

耳髁综合征的遗传异质性

耳髁综合征 2（ARCND2；614669） 是由染色体 20p12.3-p12.2 上的 PLCB4 基因（600810） 突变引起的。 ARCND3（615706） 是由染色体 6p24 上的 EDN1 基因（131240） 突变引起的。

另请参阅 612798 了解孤立的问号耳朵。

▼ 临床特征

Uuspaa（1978） 报道了一位母亲和 2 个儿子患有双侧外耳畸形和下颌发育不良。

詹波尔等人（1998） 描述了一个家族，其中至少 5 代中有几个人有突出的畸形耳朵、颞下颌关节和下颌骨髁突异常以及小口，但听力正常，中耳小骨正常。耳朵畸形被称为“突出、狭窄的耳朵”。这可能和所谓的“问号耳朵”是一样的。布罗多夫斯基和韦斯特赖奇（1997）。 Takato 等人在 2 名父母未受影响的同胞中发现了问号耳朵（1989）。在 Jampol 等人报道的亲属中（1998），耳部畸形存在于产妇的父亲、姑妈和她的女儿、叔叔、祖母、祖母的父亲以及祖母身上。的祖母。据了解，这些受影响的亲属均没有其他出生缺陷。 8岁时检查耳廓时，发现突出的耳朵在下三分之一和上三分之二的交界处变窄，并且没有对耳轮。下颌骨前突，Ⅲ型错牙合。这种异常可能是常染色体显性遗传的。

吉安-阿尔梅达等人（1999）报道了一名患者，其耳朵严重畸形，下颌骨髁突异常，小颌畸形，小嘴，悬雍垂裂。父母非近亲结婚，表型正常，下颌骨和颞下颌关节放射学检查结果正常。作者得出的结论是，该患者可能患有 Jampol 等人报告的病情（1998）。他们认为，父母中缺乏发现支持了这种情况下新突变的可能性。

吉安-阿尔梅达等人（2002） 描述了一个家庭 3 代中的几位患有耳髁综合征的成员。 5个月大时，先证者患有小口症，张口严重受限、明显小下颌畸形、舌下垂、耳位低、外耳道闭锁，耳廓上三分之二和下三分之一交界处收缩。 CT 扫描排除了中耳骨骼的异常。 X线片显示髁突发育不全。先证者的父亲有相似的面部特征和耳朵，但也有腭裂和感音神经性听力损失的病史。

吉安-阿尔梅达等人（2002） 将报道的耳髁综合征患者的研究结果与 Erlich 等人报道的母亲和女儿的研究结果进行了比较（2000） 患有下颌困难综合症（202650）。他们得出的结论是，埃利希等人的患者（2000）实际上患有耳髁综合症。

Storm 等人在对 14 名患者进行的文献综述中（2005） 报告了 ARCND 最常见的临床症状：颞下颌关节/髁突异常（100%）、耳缩窄（96.8%）、小颌畸形（71%）、上颚异常（62.5%）、脸颊突出（57.1%）、小口症（51.9%）、舌下垂（45.5%）、呼吸窘迫（36.4%）、耳道狭窄（30%）和听力损失（21%）。有些患者可能需要正畸治疗、言语治疗或正颌手术。斯托姆等人（2005） 指出，即使在家庭内部，表型也有很大差异。

Nezarati 和 Aftimos（2007） 报告了一名 26 岁男性，由近亲所生，患有严重的小颌畸形、耳轮上部缺失、外耳道闭锁和中耳小骨缺失，轻度下倾睑裂，以及带有粘膜下裂隙的高弓形腭。作者认为，这一系列的发现可能代表了耳髁综合征或以前未描述的综合征的更严重的表现。

麦高恩等人（2011）报道了来自6个家庭的9名ARCND患者。所有患者均存在小颌畸形、小口畸形和脸颊突出，但存在显着程度的表型变异。 6 名患者均具有 ARCND 典型的耳廓畸形，接受影像学检查后均发现下颌发育不全或下颌骨髁突异常。面部不对称是一个常见特征，9 名患者中有 7 名出现面部不对称。此外，该系列患者还出现了 ARCND 之前未报道过的其他临床症状，包括面部裂痕、耳前凹陷和颊凹陷。 McGowan 等人引用了 ARCND 诊断的延迟以及在他们的系列中观察到的异常表型谱（2011） 表明 ARCND 在很大程度上未被认识到，并且可能比已发表的报告中显示的更为常见。

戈登等人（2013） 与 ARCND 一起研究了一对父女。女儿表现出不对称的小颌畸形、咬合不正、小口畸形以及右耳耳垂和耳轮之间的凹口。 X 光检查显示她的第一肋骨轻度发育不全。她父亲的耳朵正常，但脸颊很大，下颌角可能发育不全。父亲无法进行下颌 X 光检查。

▼ 遗传

Rieder 等人报道的 ARCND1 在家庭中的遗传模式（2012）和戈登等人（2013） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 发病机制

里德等人（2012） 研究了 8 名患有耳髁综合征的先证者和可用的受影响亲属。在每例病例中，下颌骨强直都是进行性的，严重程度各异，其特点是与内侧和外侧翼板融合不一致。所有病例均表现出相似的表型，包括下颌外侧骨突出，伴有或不伴有颞下颌关节强直，并且具有与经典 ARCND 一致的特征。 Rieder 等人根据这些病例的解剖学特征（2012） 假设在 ARCND 患者中观察到的畸形是由于同源异型转化，下颌骨呈现上颌骨表型。

▼ 测绘

通过分离分析排除了与第一和第二鳃弓疾病相关的 3 个已知基因座后，Masotti 等人（2008） 在 2 个患有耳髁综合征的大家族中进行了全基因组连锁分析，其中 1 个家族（家族“F2”）先前由 Guiion-Almeida 等人报道过（2002）。马索蒂等人（2008） 在 F2 家族中，染色体 1p21.1-q23.3（theta = 0.0）上获得的最大 lod 得分为 3.01；单倍型重建定义了 D1S206 和 D1S2878 之间的 43 cM（60 Mb） 关键区域，作者称该区域包含至少 250 个基因。然而，该基因座与其他家族中分离的表型无关，表明该疾病存在遗传异质性。

▼ 分子遗传学

Rieder 等人通过全外显子组测序，然后过滤外显子组数据（2012） 在一对患有耳髁综合征的母女中发现了染色体 1p13.3 上 GNAI3 基因（139370.0001） 的杂合错义突变，该突变最初由 Erlich 等人报道（2000），以及另一个不相关的 ARCND 先证者。无关的先证者从她未受影响的父亲那里继承了突变，表现出不完全外显。在 10,758 条对照染色体中未发现该突变。

戈登等人（2013） 分析了 27 名患者的 GNAI3 和 PLCB4 基因，其中 8 名患有临床 ARCND，5 名患有“非典型”患者。 McGowan 等人之前描述过 ARCND（2011），3 例患有孤立的问号耳（612798），6 例诊断为眼耳椎综合征（OAVS） 或 Goldenhar 综合征（见 164210），4 例患有非综合征性耳廓发育不良，伴或不伴下颌发育不良。在患有 ARCND 的女性先证者及其受影响的父亲中，在 GNAI3 基因（S47R; 139370.0002） 中发现了错义突变。此外，PLCB4基因中还发现了7个突变。戈登等人（2013） 指出，在 15 名报告的突变阳性 ARCND 患者中，12 名（80%） 存在 PLCB4 突变，3 名（20%） 存在 GNAI3 突变。在突变阴性患者中，有 5 名先证者具有“非典型”基因。 ARCND 最初由 McGowan 等人报道（2011）（案例 1、3、4a、5 和 6a）。戈登等人（2013） 指出，这 5 名先证者均未表现出 PLCB4/GNAI3 突变阳性 ARCND 病例所特有的耳轮和叶之间的凹陷或裂缝。他们的结论是，尽管家族内的严重程度存在差异，但 PLCB4/GNAI3 相关的耳廓表型具有高度特异性，并且与其他人耳发育不良有区别。