香叶基香叶基二磷酸合成酶 1; GGPS1

GGPPS； GGPPS1

HGNC 批准的基因符号：GGPS1

细胞遗传学位置：1q42.3 基因组坐标（GRCh38）：1:235,327,216-235,344,532（来自 NCBI）

▼ 说明

香叶基香叶基二磷酸（GGPP）合酶（GGPS）催化 GGPP 的合成，GGPP 是负责蛋白质 C20-异戊二烯化和调节核激素受体复合物 LXR-α（NR1H3; 602423）-RXR 的重要分子（参见 180245））（Kuzuguchi 等人，1999）。

GGPS1 编码甲羟戊酸/类异戊二烯途径中的一种酶，该途径参与合成脂质，而脂质是在基本细胞过程中发挥作用的小 GTP 酶的前体（Foley 等人的总结，2020）。

▼ 克隆与表达

爱立信等人（1998）通过与粗糙脉孢菌酶的同源性鉴定了 GGPS，并从人胎心 cDNA 文库中克隆了全长 cDNA。推导的 300 个氨基酸蛋白质包含 5 个先前在许多异戊二烯基转移酶中鉴定出的保守结构域。 Northern 印迹分析显示，在所有检查的组织中都有 3.5-和 1.7-kb 转录物的表达，其中睾丸中的表达最高。蛋白质印迹分析显示重组 GGPS 在 36.6 kD 处出现单条带，在粗 HeLa 细胞提取物中显示在 34 kD 处出现单条带。

葛口等人（1999）使用根据牛序列设计的引物，通过 PCR 从人睾丸 cDNA 文库中克隆了 GGPS。推导的蛋白质与法尼基二磷酸合酶（134629）具有 16% 的同一性，并包含 3 个 N-糖基化位点以及反式异戊二烯基转移酶共有的 5 个结构域。 Northern印迹分析检测到1.5-和3.1-kb转录本的普遍表达，在心脏、骨骼肌和睾丸中表达丰富，并且较短的转录本是这些组织中的主要种类。

凯努等人（1999）孤立克隆了人类GGPS。他们还克隆了小鼠同源物，并确定人类和小鼠蛋白质具有 94% 的序列同一性。

弗利等人（2020）在人类骨骼肌中发现了 GGPS1 的表达，它定位于 Z 盘，类似于结蛋白（125660）。

▼ 测绘

作者：FISH，爱立信等人（1998）将 GGPS1 基因对应到染色体 1q43。

Stumpf（2021）根据 GGPS1 序列（GenBank AF125394）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 GGPS1 基因对应到染色体 1q42.3。

▼ 基因功能

爱立信等人（1998）通过体外测定证实，重组 GGPS 显示出与法尼基二磷酸和异戊烯基二磷酸合成 GGPP 相关的酶特性。葛口等人（1999）通过重组 GGPS 的凝胶过滤确定该酶表现为 280 kD 的寡聚分子。文森特等人（2000）发现证据表明小鼠 Ggps 在肥胖的多个组织中受到调节，并且在脂肪细胞分化过程中被诱导。 Northern 印迹分析显示，ob/ob 小鼠的骨骼肌、肝脏和脂肪中 Ggps 的表达增加了 5 至 20 倍。蛋白质印迹分析检测到肌肉和脂肪中蛋白质过度表达两倍，但肝脏中没有。文森特等人（2000）还发现小鼠成纤维细胞分化为脂肪细胞诱导 Ggps 表达超过 20 倍。

▼ 分子遗传学

Foley 等人对来自 6 个不相关家庭的 11 名患有肌营养不良症、先天性听力损失和卵巢功能不全综合征（MDHLO; 619518）的患者进行了研究（2020）鉴定了 GGPS1 基因（606982.0001-606982.0005）中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过外显子组测序或直接测序发现并通过桑格测序证实的，在gnomAD的杂合状态下要么不存在，要么以较低的频率存在。除 1 个之外的所有突变残基均发生在螺旋 11 起点周围 C 末端的特定 5 个氨基酸区域内。虽然 GGPPS1 的催化结构域在动物和植物中是保守的，但突变残基在所有动物中都保守至果蝇，但在植物中则不然，表明该结构域在动物细胞中具有特定作用。患者来源的成肌细胞的体外功能表达研究表明，与对照组相比，GGPPS1 酶活性降低了约 50%。 5 个残基区域的所有变体均注意到酶活性降低，但 P15S（606982.0003）则不然，它存在于具有另一个突变的复合杂合性中。对患者来源的肌管的其他研究表明，与对照组相比，局部损伤后细胞膜修复受损。弗利等人（2020）的结论是，这些突变会破坏 GGPSS1 酶功能，足以损害参与自噬、线粒体动力学、肌节蛋白丝动力学和膜穿梭的小 GTP 酶的生成。这些突变也可能干扰结合伴侣。

Kaiyrzhanov 等人对来自 4 个 MDHLO 家族的 11 名患者进行了研究（2022）鉴定了 GGPSS1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 606982.0005）。突变随着家族中的表型而分离。

▼ 动物模型

王等人（2013）观察到，有腮腺炎感染史的不育男性与无感染史的不育患者相比，睾丸中 GGPPS 表达显着降低，GGPPS 启动子甲基化程度更高。他们培育出的小鼠在支持细胞中特别缺乏 Ggpps。生化和组织病理学分析表明，年轻突变小鼠中蛋白质异戊二烯化发生改变、精原细胞丧失和成年不育。支持细胞中 Ggpps 的缺失也会导致细胞因子和趋化因子的释放，从而诱导精原细胞凋亡和生精小管巨噬细胞入侵。支持细胞中的 Ggpps 缺失会导致 Mapk3（601795）/Mapk1（176948）和 Nfkb（参见 164011）的组成型激活，以及 Hras（190020）法呢基化的增加，从而导致精原细胞损失、睾丸缺陷和成人不育。年轻野生型小鼠睾丸的脑心肌炎感染导致睾丸缺陷、Ggpps 表达抑制、蛋白质异戊二烯化改变和不育，并且所有这些影响都可以通过给予 Ggpps 来逆转。王等人（2013）得出的结论是，GGPPS 失活模拟了儿童腮腺炎感染引起的病理和不孕。

戴等人（2018）发现 Ggps1 -/- 小鼠加速了软骨内骨形成和血管生成，并增强了骨折时的骨重建。进一步分析表明，Ggps1 的缺失通过激活 Bmp2（112261）/Smad（参见 600993）依赖性 Runx2（600211）通路来加速骨折愈合。 Ggps1 -/- 小鼠在新形成的骨骼中也表现出增强的生物力学特性。

在小鼠中，Foley 等人（2020）发现 Y259C 突变（606982.0002）的纯合性是胚胎致死的。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 肌营养不良、先天性听力损失和卵巢功能不全综合征
GGPS1、ARG261GLY

Foley 等人在 2 名患有肌营养不良症、先天性听力损失和卵巢功能不全综合征（MDHLO; 619518）的同胞中（家族 1）（2020）鉴定了 GGPS1 基因突变的复合杂合性：c.865C-G 颠换（c.865C-G，NM_001037277.1）导致 arg261 至甘氨酸（R261G）取代，以及 c.860A- G 转变导致 tyr259 取代为 cys（Y259C；606982.0002）。患有该疾病的一名男性（家族 2）是 R261G 和 c.127C-T 转变的复合杂合子，导致 pro15 到 Ser（P15S；606982.0003）的取代。这些突变通过外显子组测序或直接测序发现，并通过桑格测序证实，与家族 1 中的疾病分离。尽管结果表明为常染色体隐性遗传，但其他家族的分离状态并未注意到。在 gnomAD 数据库中，这些变异要么不存在，要么在杂合状态下发现的频率非常低。

.0002 肌营养不良、先天性听力损失和卵巢功能不全综合症
GGPS1、TYR259CYS

讨论 GGPS1 基因中的 c.860A-G 转变（c.860A-G，NM_001037277.1），导致 tyr259-to-cys（Y259C）取代，在 2 个同胞中以复合杂合状态发现（家族 1）患有肌营养不良症、先天性听力损失和卵巢功能不全综合征（MDHLO; 619518），Foley 等人（2020），参见 606982.0001。

.0003 肌营养不良、先天性听力损失和卵巢功能不全综合症
GGPS1、PRO15SER

讨论 GGPS1 基因中的 c.127C-T 转变（c.127C-T，NM_001037277.1），导致 pro15 到 Ser（P15S）的取代，这种取代在患者的复合杂合状态中被发现（家庭 2）患有肌营养不良症、先天性听力损失和卵巢功能不全综合征（MDHLO; 619518），Foley 等人（2020），参见 606982.0001。

.0004 肌营养不良、先天性听力损失和卵巢功能不全综合症
GGPS1、ARG261HIS

Foley 等人在 3 名患有肌营养不良症、先天性听力损失和卵巢功能不全综合征（MDHLO; 619518）的同胞中（家族 3）（2020）在 GGPS1 基因中鉴定出纯合 c.866G-A 转换（c.866G-A, NM_001037277.1），导致 C 端结构域中的保守残基处的 arg261 到 his（R261H）取代。在一名 14 岁汉族女孩（家庭 4）的纯合性中也发现了该突变。该突变是通过直接桑格测序发现的，在 gnomAD 数据库中的出现频率非常低（0.00002）。

.0005 肌营养不良、先天性听力损失和卵巢功能不全综合症
GGPS1、PHE257CYS

Foley 等人在来自阿尔及利亚（家族 5）和摩洛哥（家族 6）两个无关近亲家庭的 4 名患者中，患有肌营养不良症、先天性听力损失和卵巢功能不全综合征（MDHLO; 619518）（2020）在 GGPS1 基因中鉴定出纯合 c.854T-G 颠换（c.854T-G，NM_001037277.1），导致 C 端结构域中的保守残基处发生 phe257 至 cys（F257C）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。

Kaiyrzhanov 等人在患有 MDHLO 的患者（家庭 4）中（2022）鉴定了 GGPS1 基因中 c.770T-G 颠换（NM_004837.4）的纯合性，导致 F257C 取代。该突变与家庭中的疾病分离。