发育性脑病和癫痫性脑病 44； DEE44
癫痫性脑病，婴儿早期，44；EIEE44
有证据表明发育性癫痫性脑病 44（DEE44） 是由染色体 3q22 上的 UBA5 基因（610552） 的复合杂合突变引起。
▼ 说明
发育性癫痫性脑病 44（DEE44） 是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是难治性婴儿痉挛或肌阵挛发作，通常在出生后的最初几周或几个月，直至约 12 个月大。受影响的婴儿在癫痫发作前可能发育正常或轻度延迟，但随后表现出发育停滞和严重的神经功能障碍。一些患者的脑电图显示高度节律失常，与 West 综合征的临床诊断一致。其他特征包括喂养不良和小头畸形的整体生长不良、轴性肌张力低下伴外周肌张力增高或痉挛、运动异常、目光接触有限以及语言缺失的智力发育严重受损。许多患者需要管饲，有些患者在儿童时期死亡（Muona 等人，2016 年总结；Colin 等人，2016 年）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
穆纳等人（2016） 报道了来自 5 个无关家庭的 9 名早发性癫痫性脑病患者，其中大部分是芬兰血统。患者在出生后的最初几周或几个月内表现出烦躁、紧张、弓背和目光接触不良。其他特征包括精神运动发育严重迟缓、躯干肌张力低下、痉挛、肌张力障碍或手足徐动、产后小头畸形和身材矮小。尽管有些人脸上没有表情，但没有明显的畸形特征。除 1 例外，所有患者均在出生后第一年（3 至 12 个月）出现癫痫发作，包括肌阵挛癫痫发作。一名患者患有高度节律失常，与 West 综合征的临床诊断一致。其中 8 名患者（其中 7 名具有芬兰血统）患有严重的智力缺陷，缺乏运动技能且无法言语。第九名患者有爱尔兰和罗马尼亚血统，精神运动发育迟缓，但能够微笑和大笑，并有一定的能力自己进食。一些患者的脑成像显示出非特异性特征，包括髓鞘形成延迟和大脑或小脑萎缩。 4 名患者死亡年龄在 5 岁至 21 岁之间。神经病理学检查显示与进行性脑病一致的非特异性特征，包括萎缩和坏死。
科林等人（2016） 报告了来自 4 个无关家庭的 5 名患有早发性脑病的儿童，年龄从 2.5 岁到 6 岁不等。患者发育迟缓、小头畸形、轴性肌张力低下（常伴有外周肌张力增高或痉挛）、精神运动发育迟缓并伴有严重智力障碍、视觉追踪能力差、言语缺失以及肌张力障碍和角弓反张等异常运动。一些患者需要管饲。三个孩子在出生后的头几个月出现了严重且顽固的癫痫发作； 2 例脑电图显示心律失常，与 West 综合征的临床诊断一致。其余 2 名患者没有明显的癫痫发作，但其中 1 名患者的脑电图结果异常。脑成像显示多种异常，包括胼胝体变薄、皮质萎缩、小脑萎缩和白质变化。一名儿童在 2.5 岁时死亡。
▼ 遗传
Muona 等人报道的 DEE44 在家庭中的遗传模式（2016）和科林等人（2016） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Muona 等人在来自 5 个不相关的芬兰或欧洲血统家庭的 8 名患有 DEE44 的患者中（2016） 鉴定了 UBA5 基因的双等位基因突变（610552.0001-610552.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，这些患者是从几个患有神经发育障碍的大型患者群体中确定的。所有患者的 1 个等位基因均携带亚等位错义变异（A371T; 610552.0001），该变异在欧洲人群中的等位基因频率为 0.28%。另一个等位基因要么被截短，要么导致酶功能严重丧失。研究结果表明，受影响的个体有 1 个对 UBA5 功能具有主要影响的变异和 1 个对 UBA5 功能具有较轻微的低效影响的变异。穆纳等人（2016） 表明双等位基因 UBA5 变体的不同组合可能会产生严重程度不等的表型后果。来自 2 个家族的患者的成纤维细胞的 UBA5 mRNA 和蛋白质水平降低，并且 UFM1（610553）-UBA5 中间体的形成受损，这与 E1 样活性的降低以及将激活的 UFM1 转移到 UFC1 的能力减弱一致（610554）与野生型相比。
Colin 等人在来自 4 个不相关家庭的 5 名患有 DEE44 的患者中（2016） 鉴定了 UBA5 基因中的双等位基因突变（610552.0001; 610552.0006-610552.0011）。鉴定出 7 个突变：常见的 A371T 变体、4 个额外的错义突变和 2 个截短突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。三个家庭都有欧洲或美国血统； 1 具有科威特血统。体外功能表达研究表明，所有突变都会导致 UBA5-UFM1 和 UFM1-UFC1 缀合物的形成受损，尽管程度不同。两名无明显癫痫的患者为 2 个错义突变的复合杂合子；科林等人（2016） 假设这些患者的错义突变可能比截短突变赋予了不太严重的表型。
▼ 动物模型
穆纳等人（2016） 发现条件性敲低 Ufm1 小鼠会导致小鼠在出生后第一天死亡。尸检显示，新大脑皮层枕叶区域存在小头畸形和神经元凋亡增加的标志物。
科林等人（2016） 发现，在线虫中 Ufm1 级联的破坏，包括 Uba5 的特异性缺失，会因神经肌肉接头中 ACh 释放增加而导致神经传递缺陷。斑马鱼中 uba5 基因的吗啡啉敲除会导致许多运动缺陷，并诱发提示癫痫发作的异常运动。
